[發明專利]NR2B負變構調節劑聯合GABA受體調節劑在制備治療阿爾茲海默癥的藥物中的用途

在審

• 申請號: 202010434536.X
• 申請日: 2020-05-21
• 公開（公告）號: CN111481543A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 劉尚蓮;王楊;朱少暉;陳雪峰;金晨;楊成德
• 申請（專利權）人: 蘇州健雄職業技術學院
• 主分類號: A61K31/403
• 分類號: A61K31/403;A61K31/4439;A61P25/28;A61P25/18;A61P25/24;A61P25/22
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 石磊

本發明公開了一種NR2B負變構調節劑聯合GABA受體調節劑在制備治療阿爾茲海默癥的藥物中的用途,發明人發現，所述的GABA受體調節劑n?烷基芳基?5?氧基芳基?八氫?環戊二烯并[c]吡咯類化合物，在與GABA受體調節劑，特別是與Basmisanil或Etazolate連用時，對于與其各自單藥相比，具有明顯增強的藥效協同作用，說明了NR2B負變構調節劑聯合GABA受體調節劑在制備治療阿爾茲海默癥的藥物中具有積極的潛在的用途。

技術領域

本發明屬于制藥領域，尤其涉及一種NR2B的負變構調節劑。

技術背景

阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)是一種以記憶喪失和認知衰退為主要臨床癥狀的大腦神經退行性疾病，當前研究認為N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)在突觸傳遞和突觸可塑性中起著至關重要的作用，被認為是學習和記憶的基礎。

NMDARs的活化在最近的研究中顯示與突觸功能障礙相關的AD有關。目前僅在AD患者的大腦中發現了GRIN2B編碼區的錯義突變，這表明突觸后NR2B亞基的這種突變與突觸結構的改變之間存在密切的關系。在由原代神經元培養物和大鼠、小鼠海馬切片中也發現，Aβ(淀粉樣蛋白)誘發的早期神經元功能異常是由含NR2B亞基的NMDAR激活介導。目前已發現NR2B受體拮抗劑Ifenprodil可預防Aβ引起的內質網應激，海馬功能障礙，微管失調以及鈣離子升高。在急性海馬切片中，選擇性的NR2B拮抗劑Ifenprodil還可以有效地緩解可溶性Aβ對LTP的抑制作用。這些結果表明，靶向NMDARs的GluN2B(NR2B)亞基可能是預防AD進展的另一種方法([J].Neurological Sciences,2016,37(7):1039-1047.)。

GABA(γ-氨基丁酸)是中樞神經系統的主要抑制性神經遞質，而GABA能神經元為膽堿能和谷氨酸能神經元提供廣泛的神經支配。已經表明GABA能系統的功能障礙可能導致人類的認知障礙。GABA能藥物是另一類因其增強認知能力而嘗試的化合物，SGS742是一種GABA B拮抗劑，在臨床前和I期臨床研究中顯示出令人鼓舞的結果；Etazolate為作用于GABA A受體的一種調節劑也具有神經保護作用，在最近的一項試驗中顯示具有良好的安全性和耐受性，但其有效性和長期獲益尚待確定([J].Neuropharmacology,2014,76:27-50.)。

CN106795111A公開了一類n-烷基芳基-5-氧基芳基-八氫-環戊二烯并[c]吡咯化合物及其治療精神神經疾病的用途，其作用于NMDARs的NR2B亞基，為其負變構調節劑，其具體結構如下式：

但目前尚無藥理研究報道上述NR2B負變構調節劑與GABA A調節劑具有AD治療的協同作用。

發明內容

針對上述問題，本發明公開了一種NR2B負變構調節劑聯合GABA受體調節劑在制備治療/改善各類阿爾茲海默癥的藥物中的用途,發明人發現，所述的GABA受體調節劑n-烷基芳基-5-氧基芳基-八氫-環戊二烯并[c]吡咯類化合物，在與GABA受體調節劑，特別是與Basmisanil或Etazolate連用時，對于與其各自單藥相比，具有明顯增強的藥效協同作用，說明了NR2B負變構調節劑聯合GABA受體調節劑在制備治療阿爾茲海默癥的藥物中具有積極的潛在的用途。

為了實現上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

一種NR2B負變構調節劑聯合GABA受體調節劑在制備治療阿爾茲海默癥的藥物中的用途，所述NR2B負變構調節劑為具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或立體異構體：

所述A、B、C、D和E獨立地為N或CRX；

Y和Y’獨立地為H、鹵素或C1-6的烷基；

X為O或S；