[發明專利]手性氯喹、羥氯喹和其衍生物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 202010431456.9
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111620815B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 李官官;史永杰;李迎君;張緒穆
• 申請（專利權）人: 南方科技大學
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46;A61K31/4706;A61P31/14
• 代理公司: 深圳市創富知識產權代理有限公司 44367
• 代理人: 曾敬

本發明屬于藥物合成領域，公開了具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽、互變異構體、多晶型物、異構體和溶劑合物。其次，本發明還公開了一種通過手性高效液相色譜制備手性氯喹、羥氯喹的方法。最后，本發明還公開了手性的氯喹、羥氯喹及其鹽類衍生物用于制備治療新型冠狀病毒肺炎的藥物的用途。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及手性氯喹、羥氯喹和其衍生物及其制備方法與用途。

背景技術

2019新型冠狀病毒(2019Novel Coronavirus，2019-nCoV)，又名嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)，病毒具有傳染力強、潛伏期長的特點。病毒感染后常見體征包括呼吸道癥狀、發熱、咳嗽、氣促和呼吸困難等，引起嚴重急性呼吸綜合征等較嚴重疾病的比例及死亡率較高，是具有高致病性的病毒。3月11日，世界衛生組織宣布2019冠狀病毒疫情已構成全球大流行。截止至2020年5月6日，全球已有187個國家，超過366萬人感染新冠病毒，死亡人數超過25萬人。目前關于新型冠狀病毒仍有很多未知的領域，這對所有的醫療機構和醫務人員而言，都是一個巨大的挑戰。除了將控制感染源和減少感染擴散作為重要的防疫手段，緊急攻關對新冠病毒的基礎研究及診斷、藥物研發顯得尤為迫切。

氯喹(Chloroquine，CQ)及其衍生物羥氯喹(Hydroxychloroquine)作為被美國FDA通過的安全老藥，是最具有臨床價值的一種治療瘧疾以及類風濕關節炎的藥物，且價格低廉。氯喹從1944年開始應用于臨床，最初用來治療瘧疾，以后用途逐漸擴大。1951年，用于治療氯喹類風濕關節炎，有一定效果。羥氯喹為4-氨基喹啉衍生物類非類固醇類抗炎藥，作用和機制與氯喹類似，但毒性僅為氯喹的一半。羥氯喹也有抗瘧、抗炎、抗寄生蟲、抗原蟲、調節免疫、抗感染、光濾、抗凝等作用，還可以用于治療系統性和盤狀紅斑狼瘡以及類風濕關節炎。

最近研究發現，法國確診的36例新冠病毒患者從早期就使用羥氯喹治療方案，從3月16日起，每日服用600毫克羥基氯喹及其病毒載量每天在醫院進行鼻咽拭子檢測，取決于他們的臨床情況在治療過程中加入阿奇霉素。調查顯示羥氯喹治療是有效的，并產生了與新冠病毒載量降低/消失的顯著相關性。

盡管氯喹外消旋混合物，展出一些抗新冠病毒活性(EC₅₀＝1.13μM in VeroE6cells)，每個異構體的功效和可能的毒性還沒有被報道。如果兩種對映體的抗病毒效能和安全性可以被區分，那么COVID-19可以用不含其他可能導致不良反應和稀釋治療效果的對映體，而是更有效、更安全的對映體進行治療。單對映體的給藥劑量可能更高，如果需要，可用通過更長的治療時間以獲得更好的藥物效果，這將優于以前開發的外消旋氯喹或羥基氯喹。因此，迫切需要評估氯喹和羥基氯喹對映體的抗冠狀病毒活性和毒性，為COVID-19的治療提供更廣泛的治療指標。

發明內容

本發明的目的是克服上述現有技術中的缺陷和不足，提供一種對映體純的氯喹、羥氯喹。

本發明的另一目的是提供手性氯喹和手性羥氯喹的衍生物。

本發明的另一目的是提供手性氯喹、手性羥氯喹及其衍生物的制備方法。

本發明的另一目的是提供手性氯喹、手性羥氯喹及其衍生物的用途。

為達到上述目的之一，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種化合物，其結構為式I及式I藥學上可接受的鹽、互變異構體、多晶型物、異構體和溶劑合物

其中：