[發(fā)明專利]一種阿普替尼中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010431370.6
• 申請(qǐng)日: 2020-05-20
• 公開（公告）號(hào): CN111471020B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/42
• 分類號(hào): C07D239/42;C07D487/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發(fā)明揭示了一種阿普替尼(Avapritinib)中間體(S)?1?(4?氟苯基)?1?[2?(哌嗪?1?基)嘧啶?5?基]乙胺的制備方法，其步驟包括：以4?氟苯乙酮為起始原料，依次經(jīng)過亞胺化反應(yīng)、有機(jī)金屬催化下的加成反應(yīng)和水解反應(yīng)生成目標(biāo)化合物(S)?1?(4?氟苯基)?1?[2?(哌嗪?1?基)嘧啶?5?基]乙胺。該制備方法工藝簡潔，條件溫和，安全環(huán)保，為阿普替尼的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條新的途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種抗腫瘤藥阿普替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)

阿普替尼(Avapritinib)是由Blueprint Medicines開發(fā)的一種用于治療胃腸道間質(zhì)瘤和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥的藥品。該藥曾于2016年1月、2016年10月和2017年6月先后被美國FDA 授予孤兒藥、快速通道和突破性療法資格認(rèn)定，并于2020年1月獲得美國食品藥品管理局(FDA) 批準(zhǔn)在美國上市，用于治療PDGFRA外顯子18突變，包括PDGFRA D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤成人患者。商品名為Ayvakit。阿普替尼是第一種被批準(zhǔn)用于治療基因組明確GIST患者的精準(zhǔn)療法。因該藥物在我國還未正式上市，還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本申請(qǐng)人在此將其音譯為“阿普替尼”。

阿普替尼的化學(xué)名為：(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-[4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]乙胺。

國際專利WO2015057873A1、WO2015058129A1和中國專利CN109400610A均報(bào)道了阿普替尼及其類似物的合成方法。目前的合成思路均是根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)組成，首先分別制備兩個(gè)合成“砌塊”，即中間體A和B，再經(jīng)過鹵代反應(yīng)得到阿普替尼。其合成路線為：

從阿普替尼的結(jié)構(gòu)式可以看出，該化合物包含一個(gè)S構(gòu)型的手性中心，如何引入或形成該手性中心，是該化合物制備的核心技術(shù)之一。顯然，該手性的形成不外乎兩個(gè)不同的時(shí)機(jī)，一種是在中間體A制備時(shí)引入手性中心，另一種則是在目標(biāo)化合物生成時(shí)引入手性中心。現(xiàn)有文獻(xiàn)如國際專利WO2015057873A1、WO2015058129A1和中國專利CN109400610A等報(bào)道表明：無論在中間體A或是在目標(biāo)產(chǎn)物形成時(shí)引入手性，其引入方式均是以酮羰基為底物，首先形成手性亞磺酰亞胺，并在通過手性亞砜的手性誘導(dǎo)效應(yīng)，立體選擇性地與甲基格氏試劑進(jìn)行碳氮雙鍵加成，形成所需的S構(gòu)型，完成目標(biāo)產(chǎn)物阿普替尼制備。

由此可以看出，實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率和高手性純度是阿普替尼制備過程的重要技術(shù)環(huán)節(jié)。如何將現(xiàn)代合成的最新技術(shù)，結(jié)合目標(biāo)產(chǎn)物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，尋找新的可替代的手性引入機(jī)制，形成一條經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、綠色和可替代的工藝路線，對(duì)于豐富阿普替尼的制備技術(shù)和該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于采用手性合成技術(shù)的發(fā)展成果，按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種改進(jìn)的阿普替尼(Avapritinib)手性中間體(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(I)制備方法，可為阿普替尼的制備提供一條新的合成途徑。該制備方法簡便、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，有利于該藥品的工業(yè)化生產(chǎn)，并能促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種阿普替尼中間體(S)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙胺(I)的制備方法，