[發(fā)明專利]一種α-葡萄糖苷酶抑制劑及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010430227.5
• 申請(qǐng)日: 2020-05-20
• 公開（公告）號(hào): CN111588718B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐學(xué)濤;陳潔;林芷晴;李冬利;張焜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 五邑大學(xué);江門市大健康國(guó)際創(chuàng)新研究院
• 主分類號(hào): A61K31/366
• 分類號(hào): A61K31/366;A61K31/381;A61K31/404;A61P3/10;A23L33/10
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 肖云

本發(fā)明公開了一種α?葡萄糖苷酶抑制劑及其應(yīng)用，所述α?葡萄糖苷酶抑制劑包括如下結(jié)構(gòu)式的化合物：其中，R選自噻吩基、吲哚基、取代或未取代苯基。本發(fā)明方案巧妙地利用骨架拼接原理，將靶點(diǎn)不同的香豆素和查爾酮活性單元的拼接，使得其既可增強(qiáng)藥效，也可提高藥物與靶位作用的選擇性；該抑制劑的活性成分不僅毒性低，而且能夠有效抑制α?葡萄糖苷酶的活性，具有良好的潛在醫(yī)療保健價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種α-葡萄糖苷酶抑制劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

上個(gè)世紀(jì)，工作模式的急劇變化、交通的改善、缺乏體育活動(dòng)、生活方式的顯著改變以及伴隨全球化而來(lái)的垃圾食品導(dǎo)致了全世界糖尿病發(fā)病率的急劇增加。根據(jù)JAMA雜志發(fā)布中國(guó)糖尿病流行病學(xué)最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，成人糖尿病患病率為10.9％(95％CI，10.4％～11.5％)糖尿病前期比例也高達(dá)35.7％(95％CI，34.1％～37.4％)。此外，根據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示(http://www.bjd.com.cn/a/201911/09/WS5dc627d7e4b0621d5c14d277.html)，所有糖尿病患者中，僅有36.5％的人已知自己患有糖尿病，32.2％的人正在接受治療。在接受治療的患者中，僅有不到一半(49.2％)的人血糖得到有效控制(HbA1c7％)，糖尿病防治仍任重道遠(yuǎn)。

糖尿病是一種以血葡萄糖水平慢性增高為特征的慢性代謝性疾病，它會(huì)引起各種嚴(yán)重的健康并發(fā)癥，如冠狀動(dòng)脈及周圍血管疾病、中風(fēng)、糖尿病神經(jīng)病變、截肢、癌癥、腎功能衰竭、致殘失明、預(yù)期壽命縮短和巨大的健康成本。2型糖尿病(diabetes mellitus type2，T2DM)，原名為成人發(fā)病型糖尿病，多在35～40歲之后發(fā)病，是最常見(jiàn)的糖尿病。該類糖尿病通過(guò)體重控制和體育鍛煉可以改善血糖脂質(zhì)代謝進(jìn)而降低風(fēng)險(xiǎn)，然而，在大多數(shù)情況下必須使用一種或多種藥物才能有效管理T2DM。大多數(shù)治療T2DM的策略可分為四類:1)胰島素分泌促進(jìn)劑通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來(lái)觸發(fā)胰島素分泌或刺激細(xì)胞分泌胰島素；2)降低胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素作用，在不增加血漿胰島素水平的情況下降低高血糖；3)抑制肝臟產(chǎn)糖；4)抑制葡萄糖攝取，減慢膳食對(duì)葡萄糖的吸收。糖尿病是一種終身疾病，需要長(zhǎng)期的醫(yī)療管理，因此有必要進(jìn)行廣泛的研究來(lái)探索更有效和更安全的藥物。

α-葡萄糖苷酶是參與碳水化合物消化的關(guān)鍵酶，這種酶的抑制劑可以減緩可吸收的單糖從飲食中的復(fù)雜碳水化合物中釋放出來(lái)，這種作用機(jī)制可以使血糖水平降低，但這種降糖機(jī)制有一定的毒副作用以及不能被人體很好的吸收等不足，因此，研究高效低毒的抑制劑仍然是一道難題。

香豆素是一種特殊的骨架，存在于許多天然和合成的生物活性分子中，具有廣泛的藥物應(yīng)用，包括抗氧化、抗炎、抗凝血、抗菌、抗癌、抗艾滋病毒和抗血脂異?；钚浴２闋柾处?β-不飽和酮是天然有機(jī)分子中重要的結(jié)構(gòu)形式之一，也是合成多種天然物和藥物的重要有機(jī)中間體，查爾酮及其衍生物是芳香醛酮發(fā)生交叉羥醛縮合的產(chǎn)物，其化學(xué)名為1,3-二苯基丙烯酮。查爾酮類化合物廣泛存在于自然界中，以它為母體的化合物存在于甘草、紅花等多種天然植物體中。由于其分子機(jī)構(gòu)具有較大的柔性，能與不同的受體結(jié)合，因此具有廣泛的生物藥理活性，如：抗腫瘤、抑制和清除氧自由基、抗菌、抗病毒、抗?jié)兒徒獐d攣等生物藥理活性。

香豆素-查爾酮類衍生物，由于其獨(dú)特的可塑性結(jié)構(gòu)，近年來(lái)已引起科研工作者的濃厚研究興趣。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)文件CN109293616A公開了一種含香豆素查爾酮類衍生物、其制備方法及應(yīng)用，具體公開了該類化合物可應(yīng)用于抑制水稻白葉枯病菌和柑橘潰瘍病菌等植物細(xì)菌活性等作用。中國(guó)發(fā)明專利文件CN102516235B公開了一種含香豆素骨架的二苯并噻吩類查爾酮及其合成方法與應(yīng)用，并具體公開了該類化合物具有良好的紫外吸收和熒光發(fā)射性能，可用于發(fā)光器件的制作。然而，尚未有將其應(yīng)用于抑制葡萄糖苷酶中的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明提出一種利用香豆素-查爾酮類衍生物制得的α-葡萄糖苷酶抑制劑。

本發(fā)明還提出上述抑制劑的應(yīng)用。