[發(fā)明專利]一種替諾福韋艾拉酚胺的非對映異構體、制備方法及其用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010429422.6 | 申請日： | 2020-05-20 |
| 公開（公告）號： | CN111620908A | 公開（公告）日： | 2020-09-04 |
| 發(fā)明（設計）人： | 安明;常珍;魏俊明;祝江業(yè);況斌;張嬋娟;呂寧;郎昌野;蔡琳;劉愛民 | 申請（專利權）人： | 北京華睿鼎信科技有限公司;湖南明瑞制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07F9/6561 | 分類號： | C07F9/6561;G01N30/06 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 替諾福韋艾拉酚胺 映異構體 制備 方法 及其 用途 | ||
1.一種如式I所示的替諾福韋艾拉酚胺非對映異構體或其鹽的制備方法，包括以下步驟：
a)將市售的式1化合物與苯酚縮合反應制得式2中間體；
b)式2中間體經氯代、D-丙氨酸異丙酯酰胺化反應，再經柱層析分離得到式I的替諾福韋艾拉酚胺非對映異構體。
2.如權利要求1中所述的式I的替諾福韋艾拉酚胺非對映異構體或其鹽的制備方法，其特征在于步驟a)中化合物1與苯酚投料摩爾比為1：1.0～3.0，優(yōu)選1：1.2～1.8，縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺其中的一種，優(yōu)選二環(huán)己基碳二亞胺，投料摩爾比為1：1.0～4.0，優(yōu)選1：1.5～2.5；反應溫度為60～120℃，優(yōu)選80～100℃。
3.如權利要求1中所述的式I所示的替諾福韋艾拉酚胺非對映異構體或其鹽的制備方法，其特征在于步驟b)中氯代試劑選自：氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷其中的一種，優(yōu)選氯化亞砜，與氯代試劑的投料摩爾比為1：1.0～3.0，優(yōu)選1：1.5～2.0，氯代反應溫度為40～90℃，優(yōu)選60～80℃；與D-丙氨酸異丙酯的投料摩爾比為1：1.0～5.0，優(yōu)選1：3.0～4.0；反應溫度為-20～10℃，優(yōu)選-10～0℃。
4.如權利要求1中所述的式I所示的替諾福韋艾拉酚胺非對映異構體或其鹽的制備方法，其特征在于步驟b)中柱層析所用的吸附劑為層析用硅膠，其目數為60～100目、100～200目、160～200目和200～300目中的一種；洗脫劑為甲醇與三氯甲烷體系，體積比為1：1～40，優(yōu)選1：10～30。
5.如權利要求1中所述的式I所示的替諾福韋艾拉酚胺非對映異構體或其鹽的制備方法，其特征在于具體的反應條件為：
a)將6g式1化合物、苯酚3.9g、乙腈50g、三乙胺4.6g和10g二環(huán)己基碳二亞胺加入至250mL反應瓶中，70℃反應18h；加水淬滅后過濾，濾液用乙酸乙酯萃取2～3次；收集水相并用鹽酸約調節(jié)水溶液至3.0左右，攪拌析晶約2h，過濾，干燥得到棕黃色式2化合物；
b)將3g式2化合物、25g乙腈、2.8g氯化亞砜加入至100mL反應瓶中，加熱至85℃反應6h，減壓蒸干，加入25g乙腈，保持溫度0℃左右下滴加3.2g D-丙氨酸異丙酯溶于20g乙腈的溶液，再加1.8g三乙胺，攪拌反應1h；減壓濃縮至干，得油狀殘余物，用100～200目硅膠層析柱分離，洗脫劑為甲醇/三氯甲烷(V/V)＝1：30，得式I所示的替諾福韋艾拉酚胺非對映異構體。
6.一種替諾福韋艾拉酚胺或其鹽中式I所示的替諾福韋艾拉酚胺光學異構體的檢測方法，其特征在于采用高效液相色譜法(HPLC)中的外標法，以權利要求1中式I所示的替諾福韋艾拉酚胺非對映異構體為對照品，計算替諾福韋艾拉酚胺或其鹽中式I非對映異構體雜質的含量：
所述的高效液相色譜法的色譜條件為以下(1)～(5)項中的一項或多項：
(1)色譜柱為手性柱：Waters，Shield RP18，4.6×150mm，3.5μm；
(2)流動相A為0.02mol/L磷酸二氫鉀緩沖液(pH6.0)-[四氫呋喃-乙腈(7:3)](99:1)，流動相B為0.02mol/L磷酸二氫鉀緩沖液(pH6.0)-[四氫呋喃-乙腈(7:3)](50:50)，按表1中的梯度洗脫程序進行洗脫；
(3)檢測波長為200～300nm，優(yōu)選260nm；
(4)流速為0.5～1.5ml/min，優(yōu)選1.0ml/min；
(5)柱溫為25℃～35℃，優(yōu)選25℃；
表1梯度洗脫表
時間(min) 流動相A(％) 流動相B(％) 0 100 0 1 100 0 5 90 10 8 78 22 12 75 25 15 73 27 30 71 29 32 71 29 40 45 55 50 40 60 55 0 100 65 0 100 65.01 100 0 75 100 0
所述的外標法計算公式為：
替諾福韋艾拉酚胺或其鹽中式I非對映異構體雜質含量的計算方法為：
式I
式中：A樣為供試品溶液中式I非對映異構體雜質的峰面積；
W對為式I非對映異構體對照品的稱樣量(mg)；
V樣為供試品溶液的體積(ml)；
A對為對照品溶液中式I非對映異構體對照品的峰面積；
W樣為替諾福韋艾拉酚胺或其鹽供試品的稱樣量(mg)；
V對為式I非對映異構體對照品溶液的體積(ml)。
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