[發(fā)明專利]一種4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010429085.0
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111574414A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 酈榮浩;周永加
• 申請（專利權(quán)）人: 上海畢得醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C309/87
• 分類號: C07C309/87;C07C303/02
• 代理公司: 上海碩力知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31251
• 代理人: 王法男

一種4?溴?2?甲氧基苯磺酰氯的合成方法，工藝流程為：先將氯化亞銅加入到水中，在0?10℃下滴加氯化亞砜，室溫反應(yīng)16?24h，組成備用溶液A；隨后先將4?溴?2?甲氧基苯胺在0?10℃加入到酸性溶劑中，并在0?10℃控溫條件下再將亞硝酸鈉溶液滴入4?溴?2?甲氧基苯胺酸性溶液體系中，保持?5℃?0℃反應(yīng)30min?1h，組成備用溶液B；最終在0?10℃控溫條件下，將備用溶液B慢慢滴入備用溶液A使兩者充分混合反應(yīng)，然后升至室溫25℃、反應(yīng)8～24h，隨后沖入冰水、經(jīng)DCM萃取、反洗，干燥、旋干，經(jīng)純化得化合物4?溴?2?甲氧基苯磺酰氯。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，所得4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯在制備生長激素促分泌(GHS)受體的部分或全部激動劑藥物中的用途。

背景技術(shù)

生長激素促分泌(GHS)受體是促生長因子(Chrelin)和促生長激素分泌素(growthhormone secretagogue receptor，CHS)受體,基因位于人第3號染色體長臂26.31區(qū)域。GHSR的含量在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和垂體前葉含量最高,現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，CHSR還在下丘腦(下丘腦前區(qū)、下丘腦前外側(cè)核、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、前腹側(cè)視前核、視交叉上核、視上核、弓狀核、室旁核和結(jié)節(jié)乳頭體核)以外的區(qū)域都有分布，如心臟、胰腺、腸、腎臟、脂肪組織、男女生殖系統(tǒng)中都有分布。另外，其在主要的攝食中樞(垂體、腹中核和下丘腦)中表達(dá)也較高。

目前已有的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法如下：

此方法，收率較低，只有5％，由于需要用到氯磺酸，而且反應(yīng)條件要求很高、反應(yīng)時間比較短不好控制，不僅后處理麻煩，而且反應(yīng)有副產(chǎn)物，不易純化。

因此，探尋一種新的后處理簡單且具有較高收率的新的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法就成本行業(yè)值得探索的技術(shù)課題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的：旨在提供一種合成路線簡單、產(chǎn)品純度更為理想的一種4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法。

本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法，合成路線如下式所示：

具體地，包括以下步驟：

1)將氯化亞銅加入到水中，在0°～10℃下滴加氯化亞砜，室溫反應(yīng)16～24h，組成備用溶液A；隨后先將4-溴-2-甲氧基苯胺在0°～10℃加入到酸性溶劑中，并在0°～10℃下再將亞硝酸鈉溶液滴入4-溴-2-甲氧基苯胺酸性溶液體系中，保持-5℃-0℃反應(yīng)30min～1h，組成備用溶液B；

2)最終在0°～10℃控溫條件下，將備用溶液B慢慢滴入備用溶液A中、使兩者充分混合反應(yīng)，然后升至室溫25℃、反應(yīng)8～24h，隨后沖入冰水、經(jīng)DCM萃取、反洗，干燥、旋干，經(jīng)純化得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯；

其中，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亞銅和氯化亞砜、亞硝酸鈉的摩爾比為1：0.01～0.014：2～4.5：1～1.1；

所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶劑的用量比為1000：5～10：5～10(g/L)。

優(yōu)選地，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亞銅和氯化亞砜、亞硝酸鈉的摩爾比為1：0.014：4.5：1.1；

優(yōu)選地，所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶劑的用量比為1000：10：5(g/L)。

優(yōu)選地，所述酸性溶劑為乙酸。

優(yōu)選地，所述將氯化亞銅加入到水中，0°～10℃下滴加氯化亞砜；室溫反應(yīng)時間為24h。