[發明專利]2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亞基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法

有效

• 申請號: 202010428558.5
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111574524B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 張大為;周強;高明飛;姚寶元;蘭倩倩;趙廷;王曦;衛維;魏昕睿;譚汝鵬;賈濤;白有銀;孫春;付新雨;于凌波;馬汝建
• 申請（專利權）人: 無錫合全藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種2?(叔丁氧基羰基)?7?氧亞基?2,6?二氮雜螺[3.4]辛烷?5?羧酸制法，主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。本發明分四步，第一步，首先由化合物1在溶劑乙腈中加入硝基乙酸乙基酯和1.8?二氮雜二環[5.4.0]十一烷?7?烯反應得到化合物2，第二步，化合物2與雷尼鎳，通氫在甲醇中反應得到化合物3和化合物4，第三步，化合物3和化合物4在溶劑乙醇中加入乙醇鈉反應得到化合物5，第四步，化合物5與氫氧化鈉在乙醇和水中反應得到最終化合物6，反應式如下：。

技術領域

本發明涉及化合物2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亞基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法。

背景技術

化合物2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亞基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-羧酸（CAS:1357351-94-0）及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亞基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-羧酸合成方法鮮有文獻報道。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亞基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-羧酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亞基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-羧酸的合成方法，本發明分四步，第一步，首先由化合物1在溶劑乙腈中加入硝基乙酸乙基酯和1.8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯反應得到化合物2，第二步，化合物2與雷尼鎳，通氫在甲醇中反應得到化合物3和化合物4，第三步，化合物3和化合物4在溶劑乙醇中加入乙醇鈉反應得到化合物5，第四步，化合物5與氫氧化鈉在乙醇和水中反應得到最終化合物6。反應式如下：

第一步反應溫度為室溫-80℃，反應12小時；第二步反應溫度為80℃，反應時間為6小時；第三步反應溫度為80℃，反應3小時；第四步反應溫度為80℃，反應6小時。

本發明縮寫的中文釋義：TLC：薄層色譜法。

本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其采用了易得、能規模化生產的原料叔丁基-3-(2-乙氧基-2-氧亞基亞乙基)吖丁并啶-1-甲酸基酯，通過四步合成2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亞基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-羧酸，該方法路線短，反應易于放大，操作方便。

具體實施方式

本發明反應式如下：

實施例：

第一步：在室溫25℃條件下，將化合物1(50 g,0.2 mol)溶于乙腈(1 L)中，然后加入硝基乙酸乙基酯(33 g、0.248 mol)和1.8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7烯 (31 g，0.207mol)。反應體系在80℃下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比= 5:1,Rf= 0.3)顯示原料消耗完全。反應液濃縮，通過柱層析法進行純化得到無色油狀化合物2 (42 g，收率55%)。

¹(400 M; CDCl₃)

δ 4.355-4.320 (m, 2 H), 4.173-4.121 (m, 4 H), 3.868-3.834 (m, 2 H),2.997-2.834 (m, 2 H), 1.632 (s, 1 H), 1.422 (s, 9 H), 1.342-1.308 (t, 3 H),1.278-1.243 (t, 3 H)。