[發明專利]一種叔丁基-7-溴-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制備方法

在審

• 申請號: 202010428555.1
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111533752A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 劉月領;任文武;周強;徐學芹;張大為;徐富軍;林賀;夏成鵬;何燕平;汪冬冬;劉勝攀;李夢雪;吳艷;郝振;于凌波;馬汝建
• 申請（專利權）人: 上海合全藥物研發有限公司;上海合全醫藥有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及叔丁基?7?溴?5?氧雜?2?氮雜螺[3.4]辛烷?2?甲酸基酯的制備方法，主要解決目前該化合物沒有合適的合成方法的技術問題。本發明采用3步法合成，第一步，以1?BOC?3?氧亞基?吖丁并啶為起始原料在鋅粉作用下與烯丙基溴反應生成3?烯丙基?3?羥基吖丁并啶?1?羧酸叔丁基酯；第二步，3?烯丙基?3?羥基吖丁并啶?1?羧酸叔丁基酯與液溴反應生成叔丁基?3?(2,3?二溴丙基)?3?羥基吖丁啶?1?甲酸基酯；第三步，叔丁基?3?(2,3?二溴丙基)?3?羥基吖丁啶?1?甲酸基酯在碳酸鉀為堿的條件下生成叔丁基?7?溴?5?氧雜?2?氮雜螺[3.4]辛烷?2?甲酸基酯。本發明為許多藥物合成的有用中間體或產品。

技術領域

本發明涉及叔丁基-7-溴-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的合成方法。

背景技術

叔丁基-7-溴-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有重要應用，有極好前景。但目前沒有該類化合物的合成方法報道。因此，開發一個便宜原料易得，操作方便，反應易于批量生產控制，總體收率適合的合成方法極具意義。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料便宜，操作方便，可以放大，三步較高收率叔丁基-7-溴-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制備方法。主要解決目前該化合物沒有合適的合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種叔丁基-7-溴-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制備方法，包括以下步驟：采用3步法合成，第一步，以1-BOC-3-氧亞基-吖丁并啶為起始原料在鋅粉作用下與烯丙基溴；或直接與烯丙基格氏試劑反應生成3-烯丙基-3-羥基吖丁并啶-1-羧酸叔丁基酯；第二步，3-烯丙基-3-羥基吖丁并啶-1-羧酸叔丁基酯與液溴反應生成叔丁基- 3-(2,3-二溴丙基)-3-羥基吖丁啶-1-甲酸基酯；第三步，叔丁基-3-(2,3-二溴丙基)-3-羥基吖丁啶-1-甲酸基酯在碳酸鉀為堿的條件下生成叔丁基-7-溴-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯。反應式如下：

上述工藝中，第一步：溶劑為四氫呋喃和水，反應溫度為10-20℃；第二步，溶劑為二氯甲烷，反應溫度為-30 - -10℃，反應時間為2小時；第三步，溶劑為乙腈，82 ℃攪拌過夜（12-16小時）。

本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其采用了廉價易得、能規?；a的原料—1-BOC-3-氧亞基-吖丁并啶，通過三步合成了叔丁基-7-溴-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯，節約了合成成本，并可大規模進行生產。

具體實施方式

實施例1

3-烯丙基-3-羥基吖丁并啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

將76克鋅粉加入到1L飽和氯化銨溶液中，10℃下依次向反應液中滴加100克化合物1的四氫呋喃溶液500 mL和142克烯丙基溴的四氫呋喃溶液300 mL，滴加完畢,反應液20^oC攪拌過夜。反應液過濾，濾餅用500 mL四氫呋喃洗滌，水相用500 mL乙酸乙酯萃取四次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得到119克油狀化合物2，收率95%。

實施例2

3-烯丙基-3-羥基吖丁并啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

將1克化合物1溶于10 mL無水四氫呋喃中，0℃下緩慢滴加1M烯丙基格氏試劑8 mL,反應液緩慢升溫至20℃，繼續攪拌2小時。反應完畢，將反應液倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾減壓濃縮，硅膠柱純化化得到1克純品，收率80%。