[發(fā)明專利]叔丁基-3-(氨基甲基)二氫-5H-三唑并二氮雜卓-8(9H)-甲酸基酯制法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010428553.2 | 申請日： | 2020-05-20 |
| 公開（公告）號： | CN111533745A | 公開（公告）日： | 2020-08-14 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張大為;周強(qiáng);高明飛;姚寶元;蘭倩倩;趙廷;王曦;衛(wèi)維;魏昕睿;譚汝鵬;賈濤;白有銀;孫春;付新雨;于凌波;馬汝建 | 申請（專利權(quán)）人： | 成都藥明康德新藥開發(fā)有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113 | 代理人： | 張勁風(fēng) |
| 地址： | 611130 四川省成都市溫江*** | 國省代碼： | 四川;51 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 丁基 氨基 甲基 二氮雜卓 甲酸 制法 | ||
本發(fā)明涉及一種叔丁基?3?(氨基甲基)二氫?5H?三唑并二氮雜卓?8(9H)?甲酸基酯制法，主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。本發(fā)明分三步，首先由化合物1在溶劑二氯甲烷中加入三乙基氧鎓四氟硼酸反應(yīng)得到化合物2，第二步，化合物2與苯甲基(2?肼基?2?氧亞基乙基)氨基甲酯在甲苯中反應(yīng)得到化合物3，第三步，化合物3與氫氧化鈀碳在甲醇中反應(yīng)得到最終化合物4，反應(yīng)式如下：。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及化合物叔丁基-3-(氨基甲基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮雜卓-8(9H)-甲酸基酯的合成方法，簡稱：叔丁基-3-(氨基甲基)二氫-5H-三唑并二氮雜卓-8(9H)-甲酸基酯制法。
背景技術(shù)
化合物叔丁基-3-(氨基甲基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮雜卓-8(9H)-甲酸基酯（CAS: 1251000-46-0）及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前叔丁基-3-(氨基甲基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮雜卓-8(9H)-甲酸基酯合成方法鮮有文獻(xiàn)報道。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率適合，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種具有原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，收率較高的叔丁基-3-(氨基甲基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮雜卓-8(9H)-甲酸基酯的合成方法。主要解決目前沒有適合工業(yè)化合成方法的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種叔丁基-3-(氨基甲基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮雜卓-8(9H)-甲酸基酯的合成方法，本發(fā)明分三步，第一步，首先由化合物1在溶劑二氯甲烷中加入三乙基氧鎓四氟硼酸反應(yīng)得到化合物2，第二步，化合物2與苯甲基(2-肼基-2-氧亞基乙基)氨基甲酯在甲苯中反應(yīng)得到化合物3，第三步，化合物3與氫氧化鈀碳在甲醇中反應(yīng)得到最終化合物4。反應(yīng)式如下：
第一步反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)12小時；第二步反應(yīng)溫度為110℃，反應(yīng)時間為2小時；第三步反應(yīng)溫度為室溫反應(yīng)過夜。
本發(fā)明縮寫的中文釋義：TLC：薄層色譜法。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明反應(yīng)工藝設(shè)計合理，其采用了易得、能規(guī)模化生產(chǎn)的原料叔丁基-3-氧亞基-1,4-重氮基庚環(huán)-1-甲酸基酯，通過三步合成叔丁基 -3-(氨基甲基)-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮雜卓-8(9H)-甲酸基酯，該方法路線短，反應(yīng)易于放大，操作方便。
具體實施方式
本發(fā)明反應(yīng)式如下：
實施例：
第一步：將化合物1(20 g,0.94mol)溶于無水二氯甲烷(2 L)中，在氮氣保護(hù)下，25℃加入三乙基氧鎓四氟硼酸(20 g, 0.11mol)，反應(yīng)液在此溫度下攪拌12小時。然后用飽和的碳酸氫鈉溶液(200mL x 3)、鹽水(200mL)洗滌混合物， 無水硫酸鈉干燥并過濾。將溶劑減壓濃縮，得到的粗品經(jīng)硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯體積比=10/1)純化得到無色油狀化合物2(13g, 收率61.0%)。
1(400 M; CDCl3)
δ5.254 (1 H, s), 4.097 (2 H, s), 3.983-3.917 (2 H, m), 3.501-3.451 (4 H,m), 1.804 (2 H, s), 1.405 (9 H, s), 1.216-1.154 (3 H, m)。
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