[發(fā)明專利]一種帕立骨化醇口服制劑

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• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111544406A
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳陽生;臧云龍;劉曉霞;孫桂玉;王明剛;杜昌余;趙銘良;劉薇;張春利
• 申請（專利權(quán)）人: 正大制藥（青島）有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/592;A61P5/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種帕立骨化醇緩釋片，本發(fā)明的帕立骨化醇緩釋片包括：帕立骨化醇、緩釋骨架基質(zhì)、填充劑、抗氧劑、增塑劑、致孔劑和潤滑劑。本發(fā)明的藥物可緩慢均勻釋放，達(dá)到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時降低給藥量，減少副作用，且制備工藝簡單，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種西藥制劑技術(shù)，尤其涉及一種帕立骨化醇緩釋片，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）是由于體內(nèi)存在刺激甲狀旁腺的因素，特別是血鈣、鎂過低和血磷過高，腺體受刺激后增生、肥大，分泌過多的甲狀旁腺激素，代償性維持血鈣、磷正常。本癥多見于維生素D缺乏癥、嚴(yán)重腎功能不全、骨軟化癥、妊娠或哺乳婦女。

維生素D的生物活性形式骨化三醇在體內(nèi)鈣平衡、激素分泌和細(xì)胞增殖分化等一系列生理功能中起到關(guān)鍵作用。補(bǔ)充骨化三醇成為臨床治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的一個重要途徑。然而在臨床應(yīng)用中，骨化三醇有血鈣顯著升高的毒副作用。鑒于骨化三醇在臨床治療中的局限，許多副作用低、選擇性高的維生素D類似物陸續(xù)被開發(fā)出來。

帕立骨化醇是雅培公司研發(fā)的一種維生素D類似物，同骨化三醇一樣通過結(jié)合維生素D受體（VDR)而發(fā)揮相應(yīng)的生理效應(yīng)。它能夠更快更持久的抑制甲狀旁腺激素，對鈣、磷及鈣磷沉積影響小，因此較少發(fā)生持續(xù)性高血鈣，并且該藥在降低主動脈鈣化、改善骨質(zhì)方面的療效亦優(yōu)于骨化三醇，能夠減少患者病死率、住院頻率和住院時間，因而是一種優(yōu)異治療骨質(zhì)疏松藥物。1998年，帕立骨化醇的注射制劑（Zemplar)在美國上市，用于預(yù)防和治療SHPT，對接受透析和移植手術(shù)前的Ⅲ及Ⅳ期慢性腎臟疾病（CKD）患者的SHPT預(yù)防及治療療效顯著。

帕立骨化醇是一種人工合成的具有生物活性的維生素D類似物，對骨化三醇側(cè)鏈（D2）和A環(huán)（19－nor）進(jìn)行修飾，分子式是C₂₇H₄₄O₃，其結(jié)構(gòu)如下：

帕立骨化醇不溶于水，溶于有機(jī)溶劑，化學(xué)性質(zhì)非常不穩(wěn)定，對氧氣較為敏感。目前市場上帕立骨化醇只有軟膠囊和注射液兩種劑型，劑型比較單一，患者沒有選擇余地。而且注射劑給藥不方便，使用受限制；軟膠囊劑穩(wěn)定性不好，長期貯存易吸潮影響崩解和含量，進(jìn)而影響生物利用度及療效。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服帕立骨化醇劑型單一的問題，研發(fā)一種質(zhì)量穩(wěn)定、給藥方便的制劑，本發(fā)明通過大量試驗(yàn)對輔料篩選和工藝優(yōu)化，提供一種帕立骨化醇緩釋片，該緩釋片質(zhì)量穩(wěn)定，藥物釋放均勻，制備工藝簡單。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種帕立骨化醇緩釋片，包括帕立骨化醇、緩釋骨架基質(zhì)、填充劑、抗氧劑、增塑劑、致孔劑、潤滑劑，其特征在于，按重量百分比記，各組分含量為：

帕立骨化醇 0.000025%

緩釋骨架基質(zhì) 35-45%

填充劑 40-50%

抗氧劑 0.01-0.05%

增塑劑 3-10%

致孔劑 3-10%

潤滑劑 3-10%

其中，所述緩釋骨架基質(zhì)為羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯或乙基纖維素中的一種或幾種；所述填充劑為微晶纖維素；所述抗氧劑為叔丁基對羥基茴香醚；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯；所述致孔劑為甘油；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。

其中，所述緩釋骨架基質(zhì)優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯；優(yōu)選地，羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯的重量比為1：1。