[發(fā)明專利]連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備瑞舒伐他汀側(cè)鏈的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010426718.2
• 申請日: 2020-05-19
• 公開（公告）號: CN111471034A
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳本順;江濤;程剛
• 申請（專利權(quán)）人: 南京歐信醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06;B01J19/00
• 代理公司: 南京思拓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發(fā)明涉及一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備瑞舒伐他汀側(cè)鏈的方法，在微通道反應(yīng)器中以化合物D6次氯酸鈉氧化合成化合物D7，反應(yīng)流程如下所示，解決了現(xiàn)有制備方法反應(yīng)時間長，反應(yīng)條件要求高，不能連續(xù)生產(chǎn)，成本高等問題，具有操作簡單、安全、反應(yīng)時間短、產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點，反應(yīng)完成后的物料可以直接進入后處理操作，后處理簡單，產(chǎn)物的收率92％以上，純度99.8％，特別適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備瑞舒伐他汀側(cè)鏈的方法，具體而言，在微通道連續(xù)流反應(yīng)器中將(4R-Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯氧化合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯的連續(xù)流制備方法。

背景技術(shù)

D7，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯，是合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體。

有文獻報道的以D6:(4R-Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯為原料，合成D7的方法有：

(1)采用DMSO加草酰氯作為氧化劑，即swern氧化合成而來，此方法反應(yīng)溫度需要很低，-65℃以下，需要無水條件下進行，氧化劑制備不太方便，再者，反應(yīng)時間較長，后處理繁瑣，需要在低溫下用大量的三乙胺淬滅反應(yīng)，再加入磷酸二氫鉀水溶液后方可進行分液操作；收率一般為73％；

(2)用三氯異氰尿酸為氧化劑：操作方法是先加入無水乙酸鈉和TEMPO，之后再分批加入氧化劑。專利報道收率一般88％，如CN 101747313A。

(3)吡啶-三氧化硫為氧化劑。專利CN 102617540A中報道，產(chǎn)品收率93％；使用中，存在后處理麻煩、廢物難處理的問題。

(4)N-甲基嗎啉-N氧化物，需要用到催化劑n-Pr4N⁺·RuO₄^-。根據(jù)專利WO2005056004中報道的方法先在0℃下反應(yīng)0.5小時后，還要升溫到25℃維持5小時，收率86％。

(5)氧氣氧化法：采用氯化亞銅-聯(lián)吡啶-TEMPO體系。

并且，上述合成D7的方法，還存在反應(yīng)時間長、反應(yīng)條件要求高、不能連續(xù)生產(chǎn)、成本高等缺點，生產(chǎn)能力有限。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備瑞舒伐他汀側(cè)鏈的方法，在微通道反應(yīng)器中以(4R-Cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯用次氯酸鈉氧化合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯，解決了現(xiàn)有制備方法反應(yīng)時間長，反應(yīng)條件要求高，不能連續(xù)生產(chǎn)，成本高等問題，具有操作簡單、安全、反應(yīng)時間短、產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)物純度高、可以連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)點。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備瑞舒伐他汀側(cè)鏈的方法，它包括以下步驟：

(1)制備物料A溶液：將質(zhì)量濃度為3～10％NaClO水溶液，在10℃以下加入酸和/或堿調(diào)節(jié)pH至8.0～9.0；

(2)制備物料B溶液：將化合物D6溶于溶劑中，再加入TEMPO，攪拌溶解；

(3)制備物料C溶液：KBr水溶液；

(4)將物料A溶液、物料B溶液和物料C溶液分別輸送至微通道反應(yīng)器中，在溫度為0～15℃和壓力為0.1～1.6Mpa的條件下反應(yīng)8～90s，反應(yīng)后的物料通入攪拌狀態(tài)下的硫代硫酸鈉溶液中進行淬滅反應(yīng)，待反應(yīng)完成后進行分液、洗滌、減壓濃縮得到化合物D7；