[發(fā)明專利]一種磷脂酶D1(PLD1)基因及其抑制劑在肝纖維化防治中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010425941.5
• 申請日: 2020-05-19
• 公開（公告）號: CN113679841A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊文卓;劉瑞麟;蔣杰;楊丹
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市同濟(jì)醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/454;A61P1/16
• 代理公司: 上海卓陽知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 曹翠娟

本發(fā)明涉及磷脂酶D1(PLD1)基因及其抑制劑在肝纖維化防治中的應(yīng)用，本發(fā)明通過使用膽堿和蛋氨酸缺乏(MCD)飲食誘導(dǎo)構(gòu)建得到肝纖維化動物模型，并使用磷脂酶D1(PLD1)特異性抑制劑VU0359595來證明該抑制劑具有減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化作用，結(jié)果表明：磷脂酶D1(PLD1)具有促進(jìn)肝纖維化形成作用，是肝纖維化防治的靶點。PLD1特異性抑制劑能夠抑制大鼠肝臟膠原(羥脯氨酸)生成，以及肝星狀細(xì)胞的激活指標(biāo)α?SMA蛋白的表達(dá)，同時也改善了肝纖維化的病理組織學(xué)。PLD1特異性抑制劑有望作為抗肝纖維化新藥進(jìn)行研發(fā)，為肝纖維化類患者提供了新的治療途徑，可很好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及基因功能與應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種磷脂酶D1(PLD1)基因及其抑制劑在肝纖維化防治中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝纖維化(hepatic fibrosis,HF)是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的病理階段，主要原因有：病毒感染、藥物中毒、長期酗酒、遺傳性疾病或免疫因素。肝纖維化是機體對肝實質(zhì)損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，如果不及時予以治療，將形成假小葉，同時也可能進(jìn)一步發(fā)展為失代償期肝硬化，甚至肝癌，并出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥。近來已有大量研究表明肝纖維化、乃至肝硬化在去除致?lián)p傷因素或經(jīng)使用抗肝纖維化藥物后是可以逆轉(zhuǎn)的。然而，目前臨床上尚無治療肝纖維化的有效的藥物，引起國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注，成為近年研究熱點以及難點。

磷脂不僅是生物膜的骨架成分，而且能通過水解后產(chǎn)生的產(chǎn)物來參與多種生理過程以及環(huán)境刺激引起的細(xì)胞反應(yīng)。磷脂酶(Phospholipase)是催化磷脂水解的關(guān)鍵酶，可以分為5類，即磷脂酶A1(PLA1)、磷脂酶A2(PLA2)、磷脂酶B(PLB)、磷脂酶C(PLC)和磷脂酶D(PLD)。磷脂酶D(PLD)，即磷脂酰膽堿磷脂水解酶，屬催化磷酸二酯鍵水解和堿基交換的一類酶的總稱，是一類重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶類，PLD催化水解的底物是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中重要的第二信使分子，參與多種生理和環(huán)境刺激引起的細(xì)胞反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖和運動等；同時PLD可調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)代謝、囊泡運輸、細(xì)胞骨架蛋白重排、細(xì)胞遷移、及膠原合成，并參與細(xì)胞衰老的調(diào)控。PLD在哺乳動物組織細(xì)胞廣泛分布，而PLD1是已經(jīng)克隆出的一個PLD亞型。PLD1在惡性腫瘤、炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病的作用已被廣泛研究。但目前為止，尚沒有其它研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)PLD1與肝纖維化相關(guān)。

為解決臨床上尚無治療肝纖維化的有效藥物，本發(fā)明的目的在于確定PLD1基因與肝纖維化的相互關(guān)系，揭示PLD1可成為抗肝纖維化治療靶點，PLD1特異性抑制劑有抗肝纖維化作用。

本發(fā)明通過對PLD1基因與肝纖維化的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)抑制PLD1基因具有良好的抗纖維化作用；PLD1特異抑制劑具有良好的具有減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化作用，有望作為抗肝纖維化新藥進(jìn)行研發(fā)。

關(guān)于本發(fā)明一種磷脂酶D1(PLD1)基因及其抑制劑在肝纖維化防治中的應(yīng)用目前還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種磷脂酶D1(PLD1)基因的新用途。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一方面，磷脂酶D1(PLD1)基因在制備防治脂肪性肝炎致肝纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用。

另一方面，磷脂酶D1(PLD1)基因的抑制劑在制備防治脂肪性肝炎致肝纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用。

作為一個優(yōu)選例，所述的磷脂酶D1(PLD1)基因的抑制劑是降低磷脂酶D1表達(dá)量的物質(zhì)。

作為一個優(yōu)選例，所述的磷脂酶D1(PLD1)基因的抑制劑選自小分子化合物或生物大分子。

作為一個優(yōu)選例，所述的脂肪性肝炎致肝纖維化疾病是脂質(zhì)輸出受損導(dǎo)致過多的脂質(zhì)沉積，引起肝細(xì)胞脂肪病變的疾病。