[發明專利]N-環己烯基-脂肪酰胺類化合物及其制備方法、組合物與用途

在審

• 申請號: 202010421426.X
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN111470999A
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 王浩然;黃冠彬;李玲;李翠玉;杜志博;向飛;彭韙
• 申請（專利權）人: 中山萬漢制藥有限公司
• 主分類號: C07C233/52
• 分類號: C07C233/52;C07C231/14;C07C247/14;A61P31/16;A61K31/23;A61K31/655
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本發明提供了一種N?環己烯基?脂肪酰胺類化合物及其制備方法、組合物與用途，所述N?環己烯基?脂肪酰胺類化合物的細胞攝取水平高于對應未酰化的環己烯胺類化合物，從而導致其抗流感病毒活性顯著高于后者。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種N-環己烯基-脂肪酰胺類化合物及其制備方法、組合物與用途。

背景技術

流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的一種嚴重危害人類健康的急性病毒性呼吸道傳染病，其傳染性強、流行面廣、發病率高，嚴重威脅人類健康。2009年暴發的甲型H1N1流感傳播迅速，世界衛生組織(WHO)2009年6月份宣布甲型H1N1流感病毒已在全球引發40多年來的首次大流感疫情。據統計，到2010年2月底前，甲型H1N1流感在全球已造成1.6萬余人死亡。由于流感病毒抗原變異能力強，使得疫苗保護作用有限，而且流感病毒對傳統的抗流感病毒藥物金剛乙胺、奧司他韋等易產生耐藥性。

奧司他韋是一種神經氨酸酶抑制劑，根據神經氨酸酶天然底物的分子結構及神經氨酸酶催化中心的空間結構，經過藥物的合理設計所得，作用靶點是流感病毒表面的神經氨酸酶，能特異性地抑制病毒表面神經氨酸酶作用，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻斷復制后的病毒顆粒的出芽過程，防止流感病毒向周圍細胞擴散。

楊蘭蘭等人的研究稱(軍事醫學科學院院刊，2010，34(02):105-110)，流感泰得小分子與奧司他韋偶合之后，能提高細胞對其攝取量，從而提高其抗病毒效果。Chen F等人的研究發現(J Agric Food Chem.2016Jan 13；64(1):253-61.)人生皂苷用辛酰氯酯化后能顯著提高其在HepG2細胞內的攝取量與抗腫瘤活性。

本發明人的前期研究發現記載于現有技術中的一系列環己烯胺類化合物具有一定的抗流感病毒活性，而其細胞攝取水平與抗病毒活性均有待進一步提高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種N-環己烯基-脂肪酰胺類化合物及其制備方法、組合物與用途，所述的N-環己烯基-脂肪酰胺類化合物的細胞攝取水平與抗流感病毒作用均顯著高于未酰化的環己烯胺類化合物。

為了實現上述目的，本發明一方面提供了一種N-環己烯基-脂肪酰胺類化合物，所述的N-環己烯基-脂肪酰胺類化合物是選自：

乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)環己-1-烯-1-羧酸酯，

(3R，4R，5S)-5-乙酰氨基-4-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)環己-1-烯-1-羧酸，

甲基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)環己-1-烯-1-羧酸酯，

乙基(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)環己-1-烯-1-羧酸酯，

乙基(3R，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)環己-1-烯-1-羧酸酯，

乙基(3S，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)環己-1-烯-1-羧酸酯，

乙基(3S，4S，5R)-4-乙酰氨基-5-((E)-4-(十八烷基氧基)-4-氧代丁-2-烯酰氨基)-3-(戊烷-3-基氧基)環己-1-烯-1-羧酸酯，