[發(fā)明專利]饑餓素聯(lián)合L-絲氨酸復方對膿毒癥的治療作用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010420339.2
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN111514281A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設計）人: 袁曉宇;顧袁瑢;李華鐳;姜岱山;潘閩;駱倩倩
• 申請（專利權）人: 南通大學附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K31/198;A61P31/04
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 錢超

本發(fā)明公開了饑餓素聯(lián)合L?絲氨酸復方對膿毒癥的治療作用，從在體及離體兩個水平展開，在體動物模型實驗采用盲腸結(jié)扎穿刺的小鼠膿毒癥模型CLP，離體實驗采用小鼠的小腸、肝臟和脾臟對應的原代細胞，擬觀察假手術組、盲腸結(jié)扎穿刺組及盲腸結(jié)扎穿刺并給予外源饑餓素條件下，各組織/細胞內(nèi)鐵代謝相關蛋白表達變化，激活或阻斷GHSR1a受體、MAPK（ErK1/2）信號通路后鐵代謝相關蛋白的表達和細胞鐵含量的變化，并監(jiān)測小鼠血清鐵含量、紅細胞生成及組織鐵含量的變化，驗證Ghrelin/GHSR1a/MAPK在盲腸結(jié)扎穿孔模型下參與調(diào)控機體各組織間鐵動員，增加血清鐵、降低鐵調(diào)素及促進血紅蛋白合成，最終減輕膿毒癥貧血及組織缺氧損傷。

技術領域

本發(fā)明涉及饑餓素與L-絲氨酸復方的應用技術領域，尤其涉及饑餓素聯(lián)合L-絲氨酸復方對膿毒癥的治療作用。

背景技術

膿毒癥是指機體對感染反應失調(diào)所致的危及生命的器官功能障礙(Singer M,Deutschman CS,Seymour CW,et al.The third international consensus definitionsfor sepsis and septic shock(Sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8):801-810.)。膿毒癥可由多種病因引起,主要表現(xiàn)為血液中炎性介質(zhì)的持續(xù)高濃度存在,重者可導致多器官功能衰竭而危及生命。

膿毒癥相關性腦病(sepsis-associated encephalopathy，SAE)是由膿毒癥引起的腦功能障礙。(Zhang LN,Wang XT,Ai YH,et al.Epidemiological features and riskfactors of sepsis-associated encephalopathy in intensive care unit patients:2008-2011[J].Chin Med J(Engl)2012,125(5):828-831.)SAE病情從譫妄到深昏迷，以行為、認知、覺醒和意識改變?yōu)樘卣鳎蚁喈敱壤幕颊叽嬖陂L期認知功能障等。膿毒癥患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液中無細菌入侵，仍可發(fā)生腦功能障礙，其發(fā)生是由于感染引起機體產(chǎn)生全身炎癥反應并作用于大腦，從而導致腦內(nèi)炎性反應、微循環(huán)、血腦屏障及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常等所致。(Berg RM,Bailey DM.Neuro-oxidative-nitrosative stressinsepsis[J].JCereb Blood Flow Metab,2011,31(7):1532-1544.)70％的膿毒癥患者具有從嗜睡到昏迷等不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，超過80％的患者存在腦電圖異常。SAE是ICU中最常見腦病。(唐會,羅丹,紀木火,楊建軍.膿毒癥相關性腦病的研究進展[J].臨床麻醉學雜志,2016,32(07):717-720.)

抑制過度的炎癥反應是控制膿毒癥相關性腦病進展的一個關鍵措施。L-絲氨酸是一種重要的膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)物質(zhì)，對神經(jīng)元存活及神經(jīng)突起的生長有重要作用。L-絲氨酸在腦內(nèi)分布廣泛，大腦皮質(zhì)、海馬、胼胝體、小腦皮質(zhì)及腦干部位均有不同程度的表達(Yasuda E,Ma N,Semba R.Immunohistochemical demonstration of L-serinedistribution in the rat brain.Neuroreport,2001,17,12(5):1027-1030)。同時L-絲氨酸作為一種抑制性氨基酸，腦損傷后使用可逆轉(zhuǎn)興奮性氨基酸/抑制性氨基酸比例失調(diào)，激活腦內(nèi)的甘氨酸受體，從而拮抗或抑制谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性(Wang GH,Jiang ZL,ChenZQ,et al.Neuroprotective effect of L-serine against temporary cerebralischemia in rats.J Neurosci Res,2010,88(9):2035-2045)。我們的實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，L-絲氨酸治療可以抑制脫髓鞘損傷，改善小鼠空間學習及記憶能力，緩解焦慮情緒；L-絲氨酸對白質(zhì)損傷的治療作用可能與抑制炎癥反應、促進少突膠質(zhì)細胞增生有關。