[發(fā)明專利]一種含有α-半乳糖神經(jīng)酰胺類似物與糖抗原的綴合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010420225.8
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN111760021B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 廖國超;劉中秋;楊德盈;練慶海;高玲強;吳鵬;蘇詩薇;曾莉茗
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州中醫(yī)藥大學（廣州中醫(yī)藥研究院）
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/385;A61K39/00;A61P35/00;A61P35/02;C07H19/056;C07H1/00
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發(fā)明涉及一種含有α?半乳糖神經(jīng)酰胺類似物與糖抗原的綴合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于抗腫瘤糖疫苗研制技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的一種含有α?半乳糖神經(jīng)酰胺類似物與糖抗原的綴合物，其為通式(Ⅰ)的化合物或通式(Ⅰ)的化合物的異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化合物；該綴合物能產(chǎn)生具有更高滴度的針對腫瘤糖抗原Tn特異性的免疫反應(yīng)，達到殺死腫瘤細胞的目的，產(chǎn)生抗腫瘤作用，有望成為新一代的抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有α-半乳糖神經(jīng)酰胺類似物與糖抗原的綴合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于抗腫瘤糖疫苗研制技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癌癥防治已成為我國的重要公共衛(wèi)生問題，嚴重地威脅人們的生命安全。迫切需要的有效的癌癥防治方法，腫瘤疫苗被認為是繼手術(shù)、化療和放射之外的第四種治療方式，而且顯示出較好的臨床應(yīng)用前景。以腫瘤細胞表面異常表達的腫瘤相關(guān)糖抗原(TACAs)為靶點的腫瘤糖疫苗具有特異性高、副作用小、療效較好等優(yōu)點。其中Thomsennouveau(Tn)抗原在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等惡性腫瘤細胞表面均異常過量表達，是糖抗原腫瘤疫苗設(shè)計的優(yōu)秀靶點。

由于Tn糖抗原是T細胞非依賴性抗原，需要在免疫原性載體分子的協(xié)助下才能刺激T細胞并誘導(dǎo)持久的抗體反應(yīng)。傳統(tǒng)的策略是將糖抗原與含有B細胞表位的載體蛋白(KLH，BSA或者CRM197)偶聯(lián)，獲得的糖蛋白疫苗可產(chǎn)生高滴度高親和力的抗體，目前Tn的KLH綴合蛋白疫苗已進入臨床研究階段。但糖蛋白疫苗依然存在著偶聯(lián)位點不確定、偶聯(lián)率不穩(wěn)定、組成成分復(fù)雜等缺點。為了避免這些缺點，引入內(nèi)嵌佐劑的全合成糖抗原疫苗成為新的研究策略。

α-半乳糖神經(jīng)酰胺類似物(KRN7000)，是從一種海綿中分離出的天然α-GalGSL類似物，是第一種有效激活iNKT細胞的脂質(zhì)。在KRN7000的激活作用下，iNKT細胞可通過穿孔蛋白依賴機制直接裂解腫瘤細胞，還可通過分泌多種細胞因子作用于T細胞和NK細胞間接殺死腫瘤細胞。這種獨特的性質(zhì)已用于臨床研究，可利用NKT細胞的佐劑效應(yīng)來開發(fā)更有效的疫苗。

為了解決糖蛋白疫苗存在的缺陷，本發(fā)明提供一種全合成糖抗原疫苗及其制備方法和應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含有α-半乳糖神經(jīng)酰胺類似物與糖抗原的綴合物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種含有α-半乳糖神經(jīng)酰胺類似物與糖抗原的綴合物，所述的綴合物為通式(Ⅰ)的化合物或通式(Ⅰ)的化合物的異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化合物；

其中：

n為2-6的整數(shù)；

m為9-25的整數(shù)；

R選自-CH₃、中的任意一種取代基。

本發(fā)明以強效免疫刺激劑α-半乳糖神經(jīng)酰胺類似物(KRN7000)作為內(nèi)嵌佐劑綴合糖抗原Tn得到本發(fā)明所述的綴合物(KRN7000-Tn。)，即全合成糖抗原疫苗。在本發(fā)明所述的綴合物中，KRN7000能提高Tn糖抗原的免疫原性，將Tn糖抗原提呈到相應(yīng)的免疫細胞，引起更強的針對糖抗原Tn的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生具有更高滴度、高親和力和具有記憶力的T細胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，達到殺死腫瘤細胞的目的。

作為本發(fā)明所述的綴合物的優(yōu)選實施方式，所述的綴合物為結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物或結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物的異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化合物；

其中：

n為2-6的整數(shù)。

作為本發(fā)明所述的綴合物的優(yōu)選實施方式，所述的綴合物為結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物或結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物的異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化合物；