[發(fā)明專利]一種基于減毒李斯特菌的腫瘤疫苗的制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010420039.4
• 申請(qǐng)日: 2020-05-18
• 公開（公告）號(hào): CN113684214B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 代楠;韓毅峰;趙勇剛;張可;薛亞東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州若泰醫(yī)藥科技有限公司;上海若泰醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C12N15/12
• 分類號(hào): C12N15/12;C12N1/21;C07K14/47;A61K39/00;A61P35/00;A61P35/04;C12R1/01
• 代理公司: 北京林達(dá)劉知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本公開涉及一種基于減毒李斯特菌的腫瘤疫苗的制備和應(yīng)用。具體來說，本公開涉及一種重組核酸分子，含有所述重組核酸分子的重組質(zhì)粒或重組表達(dá)載體、重組蛋白和重組李斯特菌。與此同時(shí)，本公開還涉及含有上述成分的藥物組合物、疫苗及其應(yīng)用，并且進(jìn)一步提供了持續(xù)殺傷腫瘤的方法和在受試者中誘導(dǎo)多靶點(diǎn)免疫應(yīng)答的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開主要涉及生物技術(shù)領(lǐng)域。具體來說，本公開提供一種個(gè)性化腫瘤疫苗的制備和應(yīng)用。更具體來說，本公開提供一種基于減毒李斯特菌的多靶點(diǎn)個(gè)性化腫瘤疫苗的制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，隨著對(duì)于機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答、腫瘤免疫逃逸機(jī)制、腫瘤微環(huán)境等的深入探索，個(gè)性化腫瘤免疫療法成為了癌癥研究的一個(gè)非常活躍的領(lǐng)域[1]。目前腫瘤的個(gè)性化免疫治療的主要研究方向有腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性細(xì)胞免疫療法、溶瘤病毒和腫瘤疫苗[2]。腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune?Checkpoint?Inhibitors，ICIs)通過消除免疫抑制因子而誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，目前在臨床治療中已顯示令人振奮的結(jié)果，但I(xiàn)CI作為單一藥物對(duì)各種癌癥患者的反應(yīng)率較低[3-4]。過繼性細(xì)胞免疫治療(Adoptive?CellTransfer,ACT)通過從腫瘤患者中分離免疫活性細(xì)胞，在體外擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者傳輸，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤，但ACT對(duì)合適靶點(diǎn)的選擇要求非常高，細(xì)胞體外培養(yǎng)擴(kuò)增后回輸?shù)某杀疽差H為不菲[5-6]。溶瘤病毒是一類具有復(fù)制能力的腫瘤殺傷型病毒，能選擇性感染腫瘤細(xì)胞并在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制繼而殺傷腫瘤細(xì)胞，并刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前如何找到能發(fā)揮最大抗癌效果的安全劑量和如何找到合適的生物標(biāo)志物來篩選病人成為溶瘤病毒急需攻克的難題[7]。腫瘤疫苗通過表達(dá)特異性的、具有免疫原性的腫瘤抗原(如：多肽、DNA和RNA等)，在細(xì)胞因子、趨化因子等佐劑的輔助下，克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài)，激活或加強(qiáng)機(jī)體自身抗腫瘤免疫，誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，進(jìn)而殺傷和清除腫瘤細(xì)胞[8]。而制約腫瘤疫苗發(fā)展的主要原因是機(jī)體對(duì)于自身抗原的免疫原性弱且容易造成腫瘤免疫耐受和免疫逃逸。新生抗原是由腫瘤細(xì)胞基因突變產(chǎn)生，不僅具有腫瘤特異性，而且具有很強(qiáng)的免疫原性，能夠誘發(fā)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，因此發(fā)展新生抗原是個(gè)性化腫瘤疫苗研發(fā)的重要方向[9]。然而個(gè)性化治療中往往會(huì)挑選多個(gè)評(píng)分較高的新生抗原作為靶點(diǎn)進(jìn)行治療，因此個(gè)性化腫瘤疫苗載體是否能高效負(fù)載多個(gè)靶點(diǎn)成為技術(shù)實(shí)施的關(guān)鍵。

與此同時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)中存在的腫瘤治療方案同樣存在著如下缺陷：

對(duì)于腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其無法專一地激活腫瘤特異性T細(xì)胞應(yīng)答并ICI作為單一藥物對(duì)各種癌癥患者的反應(yīng)率較低；對(duì)于過繼性細(xì)胞免疫療法，其對(duì)合適靶點(diǎn)的選擇要求非常高，不能有效的識(shí)別腫瘤細(xì)胞，且細(xì)胞體外培養(yǎng)擴(kuò)增后回輸?shù)某杀景嘿F；而對(duì)于溶瘤病毒，其病毒毒副作用發(fā)生機(jī)制尚不清楚，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)溶瘤病毒的應(yīng)用影響甚大。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)：

[1]Topalian?S?L,Weiner?G?J,Pardoll?D?M.Cancer?immunotherapy?comes?ofage.[J].Nature?Clinical?Practice?Oncology,2011,2(3):115.

[2]Yoshitaro?Shindo,Shoichi?Hazama,Ryouichi?Tsunedomi.Noveltechnologies?and?emerging?biomarkers?for?personalized?cancer?immunotherapy[J].Journal?for?ImmunoTherapy?of?Cancer,2016,4(1):3.

[3]Koji?K.Advances?in?cancer?immunotherapy?for?gastroenterologicalmalignancy[J].Annals?of?Gastroenterological?Surgery,2018,2(4):244-245.