[發明專利]甲磺酸卡莫司他及其溶劑化物的晶型和它們的制備方法和用途

在審

• 申請號: 202010418013.6
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN113683534A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 李樹軍;穆帥;張慕軍;陳蔚;閆少杰;王浩;雷永勝;周學福;潘毅;陳華;劉福景;孫靖;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司;天津泰普制藥有限公司
• 主分類號: C07C279/18
• 分類號: C07C279/18;C07C277/08;C07C303/32;C07C309/04;C07C49/08;C07C45/81;A61K31/245;A61P1/18;A61P29/00;A61P1/04;A61P31/14
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;趙巖

本發明提供一種甲磺酸卡莫司他的晶型和其丙酮溶劑化物晶型，以及它們的制備方法和用途。本發明提供了所述晶型及其丙酮溶劑化物晶型在制備治療胰腺炎、反流性食管炎和由冠狀病毒感染引發的疾病的藥物中的用途。與甲磺酸卡莫司他的混合晶型相比，本發明提供的甲磺酸卡莫司他晶型和其丙酮溶劑化物晶型具有更好的穩定性，其理化性質在制劑過程中表現比現有晶型更為穩定。

技術領域

本發明涉及甲磺酸卡莫司他及其溶劑化物的晶型和它們的制備方法，其藥物制劑以及在急性胰腺炎、反流性食管炎和由冠狀病毒感染引發的疾病治療中的用途。

背景技術

甲磺酸卡莫司他(Camostat Mesilate)化學名：4-(4-胍基苯甲酰氧基) 苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽，結構式如下：

分子式：C₂₀H₂₂N₄O₅·CH₄O₃S，分子量：494.52，CAS登錄號：57921-29-8。

甲磺酸卡莫司他是口服給藥的非肽蛋白分解酶抑制劑，可有效抑制胰蛋白酶、血漿激肽釋放酶、纖溶酶、凝血酶、C1r和C1酯酶等的活性，而該化合物對α-糜蛋白酶、胃蛋白酶和胰酶等沒有顯著的抑制作用，因此在臨床上可以應用于慢性胰腺炎的急性癥狀緩解，改善血中、尿中淀粉酶值以及治療胃切除手術后因胰腺液和膽汁的反流而發生的堿性反流性食管炎。

文獻(Cell.2020 Apr 16；181(2):271-280.)報道指出，包含式(I)所示 4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸鹽的藥物組合物對新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)具有一定的治療效果。還有文獻(Virology,2020,543,43-53等)報道其在其它由冠狀病毒感染引發的疾病中有潛在的治療效果，如中東呼吸綜合征(MERS)、重癥急性呼吸綜合征(SARS)等。

甲磺酸卡莫司他片為日本小野藥品工業研究所開發的合成蛋白酶抑制劑，于1986年獲得日本厚生勞動省批準在日本上市，商品名為FOIPAN，規格為100mg，白色薄膜包衣片。

甲磺酸卡莫司他產品的制備方法國內外已有報道，如DE2548886； JP1976-5062；JP1977-116655；JP1996-149786；JP2002114755；精細化工， 2004，(08)，597-599；藥學與臨床研究，2016，24(04)，321-323；化工進展，2010，29(07)，1334-1337等。

通用的合成方法如下所示：

文獻報道的該化合物熔點有兩種：150-155℃(DE2548886； JP1976-5062；US4021472；精細化工,2004,(08),597-599；化工進展,2010, 29(07),1334-1337等)和194-198℃(JP1977-116655：195-196℃； JP1996-149786：195℃；化學研究與應用,2004,(06),859-860；藥學與臨床研究,2016,24(04),321-323等。

上述眾多專利文獻如JP1976-5062、JP1977-116655、US4021472等記載了甲磺酸卡莫司他的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胰腺炎藥物的用途，但均未涉及甲磺酸卡莫司他的晶型。對日本小野公司生產的制劑進行熱分析，圖譜見圖1。從DSC圖譜中可見，其在150℃和190℃有兩個吸熱峰。這與小野公司的專利DE2548886報道的熔點150～155℃和 JP1977-116655：195-196℃相符。由此可見，按照現有文獻制備的甲磺酸卡莫司他是混合晶型，不利于藥物的穩定性。

甲磺酸卡莫司他的不同晶型的水溶性差別較大，鑒于該化合物的藥學價值，獲得純度高、具有確定晶型且重現性好的該化合物具有重要的意義。