[發明專利]一種hTERT靶向物及其用途

有效

• 申請號: 202010417621.5
• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN113683703B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發明（設計）人: 李新哲;楊仕明;朱金偉;常杏;胡長江;高夢圓;和麗嬌;吳亞冉
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/10;A61K47/64;A61K33/243;A61P35/00
• 代理公司: 重慶為信知識產權代理事務所(普通合伙) 50216
• 代理人: 嚴仕力

本發明公開了一種hTERT的靶向物，具有拮抗hTERT與線粒體呼吸鏈復合物I(Complex?I)的亞基ND1蛋白互作的作用，該靶向物是氨基酸序列為YGRKKRRQRRRGPFALFFMAEYT(SEQ?ID?NO:1)的肽。本發明還公開了所述靶向物在制備拮抗hTERT/ND1蛋白互作的調節劑中的用途，該靶向物通過增強耐藥腫瘤細胞線粒體的氧化磷酸化，進而增強腫瘤細胞對化療藥的敏感性。

技術領域

本發明涉及一種肽及其應用，具體涉及一種人端粒酶逆轉錄酶靶向物及其在制備增強腫瘤細胞化療敏感性的調節劑中的應用。

背景技術

人端粒酶(Telomerase)在細胞中負責延長端粒，其本質是逆轉錄酶，可填補DNA復制中損耗的端粒，對保持染色體穩定性和細胞活性發揮重要作用。Elizabeth?Blackburn，Carol?Greider及Jack?Szostak由于在端粒和端粒酶中的卓越貢獻而榮獲2009年諾貝爾生理學或醫學獎。人端粒酶逆轉錄酶(human?telomerase?reverse?transcriptase，hTERT)是人端粒酶的核心催化亞基，可通過維持端粒長度，增強端粒活性促進腫瘤增殖、侵襲轉移以及抵抗凋亡，在腫瘤發生發展中發揮重要作用（HarleyCB.?Telomerase?and?cancertherapeutics.?Nat?Rev?Cancer.?2008,?8(3):167-79.）。hTERT主要定位于細胞核，最近研究結果表明，hTERT也可以定位于線粒體；此外，hTERT可以非依賴于其經典的端粒酶逆轉錄酶活性發揮促癌作用。例如，有研究表明，hTERT可通過與MDM2相互作用，促進FoxO3a的降解，進而上調ITGB1促進胃癌侵襲轉移（Hu?C,?Ni?Z,?Li?BS,?et?al.?hTERT?promotes?theinvasion?of?gastric?cancer?cells?by?enhancingFOXO3a?ubiquitination?andsubsequent?ITGB1?upregulation.?Gut.?2017,?66(1):31-42）。

hTERT的晶體結構目前尚未完全解析，目前對于TERT結構的了解主要來源于擬赤谷盜（T.castaneum），其TERT的結構中包含TRBD，fingers，palm和thumb等四個重要的結構域（Mitchell?M,?Gillis?A,?Futahashi?M,?et?al.?Structural?basis?for?telomerasecatalytic?subunitTERT?binding?to?RNA?template?and?telomeric?DNA.?Nat?StructMol?Biol.?2010,?17(4):513-8.）。T.castaneum?TERT的主要結構示意圖見圖1。

在應激刺激的作用下，腫瘤細胞中的hTERT可轉位至線粒體，hTERT進入線粒體后可抑制線粒體氧化磷酸化，促進腫瘤細胞存活及化療抵抗。然而，在化療藥物作用下，轉位至線粒體的hTERT如何影響線粒體代謝及其具體耐藥機制目前尚不清楚；同時，靶向干預轉位至腫瘤細胞線粒體的hTERT，從而恢復線粒體功能，逆轉腫瘤細胞耐藥的治療策略目前尚為空白。因此，探究hTERT線粒體轉位抵抗化療藥物的具體機制，尋找干預靶點，并針對此靶點尋找解決方案，以增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，具有重要意義。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種hTERT靶向物。

一種hTERT靶向物，其關鍵在于所述靶向物具有拮抗人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）與線粒體呼吸鏈復合物I（Complex?I）的亞基MT-ND1(簡稱ND1)蛋白互作的作用，所述靶向物是氨基酸序列為YGRKKRRQRRRGPFALFFMAEYT（SEQ?ID?NO:1）的肽。

本發明的目的之二在于提供一種上述靶向物的合成方法。

一種上述靶向物的合成方法，其關鍵在于采用多肽固相合成法合成。