[發(fā)明專利]一種微通道反應裝置制備瑞德西韋的方法

有效

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• 申請日: 2020-05-18
• 公開（公告）號: CN111440215B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設計）人: 郭凱;覃龍州;邱江凱;袁鑫;崔玉聲;莊愷強;陳琳;孫蘄;段秀
• 申請（專利權）人: 南京工業(yè)大學
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;B01J19/00
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

本發(fā)明公開了一種微通道反應裝置制備瑞德西韋的方法，包括如下步驟(1)將式I所示的化合物溶于有機溶劑中，得到第一反應液；將鹽酸作為第二反應液；(2)將第一反應液和第二反應液分別同時泵入微通道反應裝置的微混合器中，混合后通入微反應器進行反應，收集流出液，即得。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明采用微通道反應裝置具有較好的去除反應熱的能力和冷卻能力，可在室溫條件下加入強酸，且微通道反應裝置具有較好的傳質傳熱效率，提高了反應的安全系數(shù)，同時，微通道反應裝置采用連續(xù)流的方式，物料混合效果好、返混極低，可有效提升反應選擇性而提高產品質量。且原料轉化率為75～92％，產物收率高達70～86％。

技術領域

本發(fā)明屬于化學合成領域，具體涉及一種利用微通道反應裝置高效制備瑞德西韋(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的方法。

背景技術

瑞德西韋(Remdesivir)，化學名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)met hoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS號：1809249-37-3，是一種核苷酸類似物前藥，其對RNA病毒具有良好的廣譜抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(SARS冠狀病毒)、埃博拉冠狀病毒和其它多種冠狀病毒(bioRxiv.2020)。自2019年12月起，新冠肺炎(COVID-19)疫情在全球肆虐，世界衛(wèi)生組織宣布其為全球大流行病。截至目前，全球累計新冠肺炎確診病例已超過150萬，其中死亡人數(shù)超過10萬，疫情涉及100多個國家和地區(qū)，多個國家宣布進入緊急狀態(tài)。隨著疫情的蔓延，抗新冠肺炎藥物的開發(fā)與規(guī)模化生產已經(jīng)迫在眉睫。鑒于瑞德西韋的這些特性，在經(jīng)過了大量的篩選之后，科研人員將瑞德西韋視為治療新冠肺炎最有潛力的一款藥物。在早期的治療新冠肺炎患者的過程中，瑞德西韋表現(xiàn)出了良好的療效(藥學學報,2020,55(2),345-348)。

通過文獻調研，瑞德西韋(Remdesivir,GS-5734)的制備工藝主要有兩種。第一代的合成方法由于需要進行SFC拆分，難以達到規(guī)模化制備的要求。2016年，Nature報道了瑞德西韋的第二代合成方法，該方法避免了手性拆分，可在實驗室放大至百克級合成規(guī)模(Nature,2016，531(7594):381-385)。共6步反應，收率分別為40％，85％，86％，90％，70％，69％，總收率只有12.7％，其中中間體6的合成需分兩步進行，收率分別為80％、39％。根據(jù)中日友好醫(yī)院提供的瑞德西韋的臨床治療方案，治療一個新冠肺炎患者需要的藥量為1.1克(藥學學報,2020,55(2)，345-348)，就目前全世界持續(xù)增長的感染人數(shù)來看，至少需要上千公斤的瑞德西韋原料藥，現(xiàn)有的合成工藝完全無法滿足患者的需求，因此，急需開發(fā)一種連續(xù)化、規(guī)模化的瑞德西韋制備工藝。

瑞德西韋(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯是由中間體(S)-2-乙基丁基2-((((S)-(((3aR，4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][1,3]二氧四環(huán)-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯在強酸條件下的水解反應，該反應的傳統(tǒng)合成工藝需在室溫條件下反應5h，反應過程強烈放熱且收率不高，規(guī)模化生產存在較大的安全隱患。

發(fā)明內容