[發(fā)明專利]結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010416177.5
• 申請日: 2020-05-17
• 公開（公告）號: CN111671750A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凌云;周亞明;賈瑜;陳珍霞;鄧名莉;劉小鋒;楊永泰;向睿卿
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué);珠海復(fù)旦創(chuàng)新研究院
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61P9/12;C07D211/90;C07C57/145;C07C51/41;C07C51/42;C07C51/43
• 代理公司: 上海科盛知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 顧艷哲

1.一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物，其特征在于，該共晶藥物化學(xué)通式為(C₂₀H₂₆ClN₂O₅)·(C₄H₃O₄)·(H₂O)_n，其中：C₂₀H₂₆ClN₂O₅是左旋氨氯地平游離堿中伯氨被質(zhì)子化的分子式；C₄H₃O₄是脫一個(gè)質(zhì)子的(Z)-2-丁烯二酸；0≤n1；

所述的共晶藥物分子結(jié)晶于三斜晶系，P1手性空間群，晶胞大小：α＝97.7～97.9°，β＝92.6～93.0°，γ＝109.2～109.6°，

2.如權(quán)利要求1所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將左旋氨氯地平游離堿與成鹽試劑投料至反應(yīng)容器中；

(2)向反應(yīng)容器中加入適量的配置好的溶劑，并攪拌使其充分混合；

(3)反應(yīng)溶液攪拌升溫至目標(biāo)溫度保溫一定時(shí)間，冷卻析晶、過濾分離，即得。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物的制備方法，其特征在于，所述溶劑為水、乙醇或乙酸乙酯中的一種或混合。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物的制備方法，其特征在于，所述左旋氨氯地平游離堿與所述溶劑的摩爾比是1:50～200。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物的制備方法，其特征在于，所述成鹽試劑為(Z)-2-丁烯二酸。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物的制備方法，其特征在于，所述左旋氨氯地平與所述成鹽試劑的摩爾量比值為1:1～2。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物的制備方法，其特征在于，所述目標(biāo)溫度為50～90℃，保溫時(shí)間為2～24小時(shí)。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物的制備方法，其特征在于，所述目標(biāo)溫度為50～70℃，保溫時(shí)間為5～24小時(shí)。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中還包括冷卻，將溫度降至5-25℃結(jié)晶。

10.如權(quán)利要求1所述的一種結(jié)晶于三斜晶系的馬來酸左旋氨氯地平共晶藥物在制備治療高血壓藥物中的應(yīng)用。