[發明專利]廣譜冠狀病毒膜融合抑制劑及其抗艾滋病病毒的應用

有效

• 申請號: 202010407617.0
• 申請日: 2020-05-14
• 公開（公告）號: CN111643656B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發明（設計）人: 何玉先;朱園美;于丹葳;種輝輝
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K47/54;A61P31/14;A61P31/18;C07K14/47
• 代理公司: 北京植眾德本知識產權代理有限公司 16083
• 代理人: 張彥彥

本發明公開了廣譜冠狀病毒膜融合抑制劑及其抗艾滋病病毒的應用。該應用是對具有抗病毒活性的多肽用親脂性化合物修飾得到的脂肽的下述任一種應用：P1、在制備病毒抑制劑中的應用；P2、在制備治療或/和預防病毒所致疾病的產品中的應用；P3、在制備增強所述具有抗病毒活性的多肽的抗病毒活性產品中的應用。本發明通過對廣譜冠狀病毒融合抑制劑EK1多肽進行膽固醇化學修飾所獲得的脂肽EK1M。EK1M不但對SARS?CoV?2和SARS?CoV具有顯著提高的抑制活性，同時對艾滋病病毒HIV?1、T20耐藥HIV?1病毒株、HIV?2和猴艾滋病病毒SIV以及水泡性口炎病毒(VSV)的感染具有極強的抑制活性。

技術領域

本發明涉及一種基于脂肽的廣譜冠狀病毒膜融合抑制劑及其抗病毒的用途。

背景技術

艾滋病病毒即人類免疫缺陷病毒(HIV)是一種帶包膜的RNA逆轉錄病毒，屬于反轉錄病毒科，分為HIV-1和HIV-2兩個亞型。HIV感染靶細胞由其表面的包膜(Env)糖蛋白介導，gp120亞基識別并結合靶細胞膜表面的受體和輔助受體分子，gp41亞基則介導病毒與細胞的膜融合過程。艾滋病嚴重危害人類健康和社會穩定，但目前既無有效的預防疫苗，也無根治HIV感染的藥物。針對病毒復制的不同環節，美國FDA已批準30余種抗艾滋病藥物上市，但恩夫韋肽(T20)是僅有的一個HIV膜融合抑制劑。T20是來源于gp41蛋白C端螺旋序列(CHR)的一個36氨基酸多肽，通過競爭性地與gp41的N端螺旋序列結合阻斷六聚體螺旋核心結構(6-HB)的形成而發揮抗病毒作用(1)。但以前的研究表明，T20在體內外都容易誘導耐藥，這極大地限制了它的臨床應用，研究開發針對HIV膜融合的新藥一直是國內外重要課題。

冠狀病毒(CoV)是一類具有包膜的單股正鏈RNA病毒，屬于冠狀病毒科，分為α，β，γ和δ四個屬。目前已知有7種CoV感染人類，包括α屬的HCoV-229E和HCoV-NL63，β屬的HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV以及最近出現的新冠病毒SARS-CoV-2。前4種HCoV是常見的全球性流行病原體，通常只引起普通的感冒癥狀，約占成人上呼吸道感染的10％至30％，但對兒童、老年人和免疫功能低下的患者仍可以造成嚴重甚至致命的疾病。SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2則屬于高致病病原體，能導致嚴重的肺部疾病，且病死率高。SARS-CoV-2與SARS-CoV具有高度同源性且使用相同的細胞受體血管緊張素轉換酶2(ACE2)。

自SARS-CoV爆發以來，針對冠狀病毒的膜融合抑制劑研發備受重視。類似于HIV等許多I型包膜病毒，位于冠狀病毒表面的刺突狀包膜糖蛋白(S蛋白)介導病毒對靶細胞的侵入過程，其S1亞基負責與細胞表面的受體結合，S2亞基則發揮病毒與細胞膜融合的功能。在融合過程中，位于S2亞基N端的融合肽(fusion peptide)首先被暴露并插入到靶細胞膜，緊接著七肽重復域1(HR1或NHR)和七肽重復域2(HR2或CHR)形成六螺旋束結構(6-HB)，以拉近病毒膜和細胞膜發生融合反應。同樣，冠狀病毒膜融合抑制劑也是主要來自于HR2序列的多肽，如SARS-CoV和MERS-CoV融合抑制劑(2-9)。最近報道了一個具有廣譜抗冠狀病毒作用的EK1多肽，它是基于HCoV-OC43的HR2序列設計，對HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E和HCoV-NL63均有抑制作用(9)。然而，目前文獻報道的冠狀病毒融合抑制劑的抗病毒活性相對較低，成藥性有待提高。參考文獻：

1.He Y.2013.Synthesized peptide inhibitors of HIV-1 gp41-dependentmembrane fusion.Curr Pharm Des 19:1800-9.