[發明專利]3,4斷裂的環阿爾廷型三萜類化合物在制備自噬抑制劑及抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010405627.0
• 申請日: 2020-05-14
• 公開（公告）號: CN111481534B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 陳策實;普諾·白瑪丹增;孫漢董;黃茂波;周元飛
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明動物研究所;中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: A61K31/194
• 分類號: A61K31/194;A61P35/00
• 代理公司: 云南凌云律師事務所 53207
• 代理人: 康珉

本發明公開了3,4斷裂的環阿爾廷型三萜類化合物的新用途，所述化合物為黑五味子酸或南五味子酸，包括用于制備自噬抑制劑、制備用于增加抗腫瘤藥物治療敏感性的藥物，所述化合物可以抑制自噬受體p62的泛素化修飾，阻止p62自噬受體功能的激活，可以抑制抗腫瘤藥物誘導的腫瘤細胞的保護性自噬，本發明還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，包括3,4斷裂的環阿爾廷型三萜類化合物和易引起腫瘤細胞保護性自噬的抗腫瘤藥物，可以抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞死亡，可用于乳腺癌等癌癥的治療。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域；具體涉及一種3,4斷裂的環阿爾廷型三萜類化合物在制備自噬抑制劑及抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

自噬是細胞中高度保守的分解代謝過程，主要分為四個階段：自噬泡前體的形成，自噬體膜的形成和延伸，溶酶體封閉融合和囊內降解，其功能是通過降解受損蛋白或細胞器維持細胞穩態。根據細胞內底物運送到溶酶體腔方式的不同，哺乳動物細胞自噬可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬等3種主要方式，但目前研究最為廣泛的是巨自噬。自噬可以幫助腫瘤細胞應對饑餓、缺氧及藥物干預等不利環境下引起的氧化壓力和DNA損傷，因為自噬不僅清除了受損蛋白或細胞器，而且為腫瘤細胞提供了營養物質，有利于腫瘤細胞在藥物治療等不利條件下存活，是腫瘤耐藥的重要原因之一,因此研究開發自噬抑制劑對腫瘤的治療具有重要意義。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤首位，其發病率和死亡率呈逐年升高的趨勢。乳腺癌是一類高度異質性的疾病，根據分子分型，乳腺癌可以分為三種。雌激素受體和孕激素受體均為陽性(Luminal A/B型)；人類表皮生長因子受體2過表達型；ER、PR、HER2均為陰性，也稱為三陰性乳腺癌。基于精準醫療的理念，不同類型的乳腺癌治療策略不同，Luminal A/B型以內分泌治療為主，治療藥物如他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、CDK4/6抑制劑、PI3K 抑制劑等；HER2過表達型主要通過靶向HER2治療，包括赫賽汀、帕妥珠單抗、拉帕替尼、吡咯替尼等；三陰性乳腺癌缺乏有效的靶向藥物，同時三陰性乳腺癌具有轉移性和致命性更高等特點，臨床上一般以放化療為主，治療藥物如順鉑、紫杉醇及多柔比星等，雖然BRCA1/2突變的病人可以采用PARP抑制劑，但病人比例低，而且不能延長病人總生存時間。然而無論是采用內分泌治療，靶向治療還是放化療，隨著治療的推進，患者容易出現耐藥，導致治療失敗。因此，解析乳腺癌耐藥的機制并開發增敏的藥物對改善乳腺癌治療是非常重要的。以往的研究發現，在乳腺癌治療中，他莫昔芬能誘導保護性自噬，表阿霉素通過誘導自噬保護MCF7細胞免于凋亡，曲妥珠單抗和拉帕替尼可誘導HER2陽性乳腺癌細胞發生保護性自噬，順鉑和紫杉醇等可誘導三陰性乳腺癌細胞自噬從而產生耐藥。利用自噬抑制劑氯喹(或者羥氯喹)與乳腺癌治療藥物聯用可以部分恢復抗腫瘤藥物的治療敏感性，據clinicalTrial.org官網檢索臨床數據顯示，自噬抑制劑氯喹(或者羥氯喹)與乳腺癌治療藥物聯用可治療轉移性乳腺癌，目前處于二期臨床階段。綜上所述，抑制自噬促進乳腺癌治療，研發抑制自噬的小分子化合物將為改善乳腺癌的治療提供新策略。

天然產物因具有結構新穎性和豐富的藥理活性，是新藥或其先導化合物的重要來源。五味子科(Schisandraceae)植物為雙子葉藤本，包括五味子屬(Schisandra) 和南五味子屬(Kadsura)，全球約有50種，主要分布在東亞和東南亞。我國是世界上五味子科植物分布最為豐富的國家，大約有29個種(13個特有種)，分布在除寧夏、青海和新疆等省外的全國大部分地區。合蕊五味子(Schisandra propinqua(Wall.)Baill.var.propinqua)是合蕊五味子(Schisandra propinqua(Wall.) Baill.)的原變種，多產自云南西北部、西藏西部，生長在海拔2000-2200m的河谷、山坡常綠闊葉林中。它的根、莖、葉和果實都可以入藥，可以治療風濕骨痛、跌打損傷、神經衰弱等癥。合蕊五味子中含有大量的3,4斷裂的環阿爾廷型三萜類化合物，目前未見其在自噬抑制方面的報道。

發明內容