[發明專利]一種布地奈德的制備方法

有效

• 申請號: 202010386803.0
• 申請日: 2020-05-09
• 公開（公告）號: CN111560047B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 邵振平;王榮;王炳乾;王洪福;黃橙橙;雷靈芝;王友富
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J75/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

本發明公開了一種布地奈德的制備方法，屬于藥物的制備加工技術領域。該方法以醋酸潑尼松龍為起始原料，經保護、脫水、雙羥、水解和縮合五個步驟，制備得到本發明所述的布地奈德。本發明制備方法通過改進傳統工藝的不足能有效縮短反應的過程，反應條件溫和，避免使用毒性較大且環境不友好的四氧化鋨，減少對環境的污染，本發明方法總體的轉化率高，操作簡便，適于工業化生產，具有廣闊的市場前景。

技術領域

本發明涉及藥物的制備技術領域，具體涉及一種布地奈德的制備方法。

背景技術

布地奈德化學名為16α，17α-22(R,S)丙基亞甲基二氧-11β，21-二羥基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，是一種不含鹵素的奈德類甾體腎上腺皮質激素類藥物，廣泛應用于治療頑固性哮喘和炎癥，布地奈德具有使用劑量小、局部抗炎作用強、全身副作用小等優點，更為突出的是可適用于兒童，因而成為臨床治療嚴重性哮喘和過敏性鼻炎的首選藥。

關于布地奈德的制備工藝，國內外已經有不少公開的報道：WO 87/05028公開了一種以醋酸潑尼松為起始原料，經酯化、還原、消除、氧化、縮合、水解反應得到布地奈德的合成方法，該合成方法步驟較長，所使用的四氧化鋨對操作人員的危害較大，且在還原過程中會產生11α-羥基副產物，使得產物提純困難，總收率僅5％，其合成路線如下：

WO 92/11280公開了一種以潑尼松為起始原料，經環合、開環、酯化、消除、氧化、縮合、水解反應得到布地奈德的合成方法，其合成路線圖如下：

該合成方法同樣步驟較長，總收率為20％左右，不適合工業化生產；

中國專利2008100164148公開了一種布地奈德的一種新的制備方法，該方法以醋酸潑尼松為起始原料，經消除、氧化、還原、水解、縮合反應得到布地奈德，其合成路線如下：

該合成方法同樣會在還原過程中會產生11α-羥基副產物，使得產品提純困難，總收率不高，也不適合工業化生產。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種反應路線短，反應條件溫和，操作過程簡單的布地奈德制備方法。

本發明的目的是通過以下方式來實現的：一種布地奈德的制備方法，該方法的合成路線如下：

具體包括如下步驟：

1)保護反應：將醋酸潑尼松龍溶于有機溶劑A中，加入有機堿、三氟醋酸酐，-30～-10℃攪拌反應，反應結束后，水洗，濃縮，干燥，得到中間體2；

2)脫水反應：將步驟1)中得到的中間體(2)溶于有機溶劑B，加入N-氯代丁二酰亞胺，二氧化硫的吡啶溶液，-40～-10℃反應，反應結束后，水析，過濾，干燥，得到中間體3；

3)雙羥反應：將步驟2)中得到的中間體(3)溶于有機溶劑C，加入酸性催化劑A，控制溫度-20～0℃加入高錳酸鉀水溶液攪拌反應，反應完成后，加入亞硫酸鹽水溶液，過濾，濾液濃縮掉有機溶劑，加水水析，過濾，干燥，得到中間體4；

4)水解反應：將步驟3)中得到的中間體(4)溶于有機溶劑D，加入堿液，-20～0℃攪拌反應，反應結束后，用醋酸水溶液中和，濃縮，加水水析，過濾，干燥，得到中間體5；

5)縮合反應：將步驟4)中得到的中間體(5)溶于有機溶劑E，加入正丁醛，酸性催化劑B，15～45℃攪拌反應，反應完成后，降溫至-5～5℃結晶，過濾，用有機溶劑F精制，干燥，得到所述的布地奈德。