[發(fā)明專利]二甲基環(huán)己烯類衍生物及其在抗流感病毒中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010380854.2
• 申請日: 2020-05-08
• 公開（公告）號: CN111533666A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 張建蒙
• 申請（專利權）人: 張建蒙
• 主分類號: C07C233/54
• 分類號: C07C233/54;A61P31/16
• 代理公司: 廈門荔信航知專利代理事務所(特殊普通合伙) 35247
• 代理人: 譚琳娜

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，提供了一種如下列通式所示的二甲基環(huán)己烯類衍生物及其制備方法,本發(fā)明還公開了所述二甲基環(huán)己烯類衍生物在抗流感病毒中的應用,

技術領域

本發(fā)明屬藥物技術領域，具體涉及二甲基環(huán)己烯類衍生物及其在抗流感病毒中的應用。

背景技術

流行性感冒，是由流感病毒引起的一種急性上呼吸道傳染病，具有高致病率和高致死率的特點，嚴重威脅人類的健康和生命。因此，對流感的預防與治療已成為世界公共衛(wèi)生領域非常緊迫的任務。

鑒于神經(jīng)氨酸酶(NA)在流感病毒生命周期中的關鍵作用，己成為目前抗流感病毒藥物設計的重要靶點。迄今為止，己經(jīng)有四種神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)上市，分別是扎那米韋、奧司他韋、帕拉米韋和拉尼娜米韋。但是，耐藥性毒株的廣泛出現(xiàn)和給藥不便等問題使目前的抗流感形勢依舊嚴峻。

因此，開發(fā)新型、高效、抗耐藥的NA抑制劑，仍具有重要意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供了二甲基環(huán)己烯類衍生物，及其制備方法和抗流感病毒中的應用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如通式(I)所示的二甲基環(huán)己烯類衍生物：

所述的R₁選自選自氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、 (C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷氧基。

所述的R₂選自氫、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基。

優(yōu)選的，所述R₁選自氫、鹵素、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基。

優(yōu)選的，所述R₂選自氫、(C₁-C₃)烷基。

本發(fā)明通式I化合物優(yōu)選以下化合物，但這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制：

本發(fā)明所述的衍生物物可在抗流感病毒藥物中應用。

本發(fā)明所述的衍生物作為藥物用于治療和/或預防流感病毒感染。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的流感病毒感染為H5N1或H5N6型。

本發(fā)明含有通式I的衍生物可以通過包括化學領域眾所周知的方法來合成，尤其按照本發(fā)明公開的路線1的方法，具體為：4,4-二甲基環(huán)己酮為起始原料，經(jīng)過Vilsmeier-Haack-Arnold反應制備中間體2；再與各種取代的苯硼酸經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應制備中間體3；中間體3與奧司他韋經(jīng)還原胺化，得目標化合物T1-T4；再分別在堿性條件下水解得目標化合物T5-T8。

合成路線1如下：

合成路線1試劑和條件:(a)DMF,PBr₃,CHCl₃,rt；(b)phenylboronic acid, Pd(OAc)₂,K₂CO₃,EtOH,80℃；(c)(d)NaBH(OAc)₃,EtOH,rt；(d)NaOH, EtOH/H₂O,rt.