[發明專利]氧代二氫噠嗪噻唑類衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010380853.8
• 申請日: 2020-05-08
• 公開（公告）號: CN111533735A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 張建蒙
• 申請（專利權）人: 張建蒙
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61P35/00;A61K31/501
• 代理公司: 廈門荔信航知專利代理事務所(特殊普通合伙) 35247
• 代理人: 譚琳娜

本發明屬藥物技術領域，具體涉及一種氧代二氫噠嗪類及其在抗腫瘤藥物中的應用。MTT結果顯示，本發明的氧代二氫噠嗪類衍生物衍生物具有較強的抗腫瘤活性優點，可用于制備抗腫瘤藥物,

技術領域

本發明屬藥物技術領域，具體涉及一種氧代二氫噠嗪噻唑類衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

癌癥是人類面臨的主要致死原因之一，它嚴重危害著人類的生命和健康。多數惡性腫瘤的發生、發展均與細胞周期調控功能紊亂有關，調節或阻斷細胞周期是治療腫瘤的重要途徑之一。隨著科學醫療的進步，腫瘤分子靶向治療成為一種新型的治療手段。它是以一些能夠在腫瘤細胞的細胞膜上或細胞內進行特異性表達的分子為作用靶點，直接阻斷其細胞信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞的生長，誘導其凋亡，最終達到臨床治療的目的。

細胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-dependent kinases，CDKs)屬于絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶家族，直接參與細胞周期的調控，促進細胞有序的生長、增殖和凋亡。細胞分裂周期分為4期:G1期、s期、G2期和M期，其中以G1-S 調控點最為重要，其調控與CDKs緊密相關。CDKs通過與周期蛋白結合形成蛋白激酶復合物，該復合物可以催化底物磷酸化，控制細胞周期進程，依次完成DNA的復制與有絲分裂，引起細胞的分裂增殖。

在CDKs家族中，CDK2的晶體結構無論是在結構還是在生化方面都具有明顯的特性，在細胞進行有絲分裂時至關重要的激酶。CDK2基因突變引起的自身過度活化、CDK2和周期蛋白E協同異常表達，都能夠導致腫瘤的發生。在乳腺癌、卵巢癌、膀肌癌、子宮內膜癌、胃癌的腫瘤組織中，常有 CDK2的異常表達。鑒于CDK2與腫瘤發生發展的相關性和重要性，調節 CDK2的活性從而抑制細胞分裂將為腫瘤的治療打開新的局面。目前，找到選擇性更高、對患者副作用更小的藥物來抑制CDK2的活性，從而阻止腫瘤細胞的增殖己成為人們治療腫瘤的新方向。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了氧代二氫噠嗪噻唑類衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明提供如通式(I)所示的氧代二氫噠嗪噻唑類：

所述通式中的R₁為氫基、鹵素、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、 (C₂-C₆)炔基或(C₁-C₆)烷氧基。

所述的R₂為(C₁-C₆)烷基、苯基或者取代的苯基；所述的取代的苯基為鹵素取代的苯基或烷氧基取代的苯基。

本發明通式I化合物優選以下化合物，但這些化合物并不意味著對本發明的任何限制：

本發明所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物可在抗腫瘤藥物中應用。

所述的抗腫瘤包括抗乳腺癌、骨肉瘤、甲狀腺癌、肺癌等。

本發明含有通式I的衍生物可以通過包括化學領域眾所周知的方法來合成，尤其按照本發明公開的路線的方法，具體為：由不同取代的苯胺經重氮化后與乙酰乙酸乙酯反應得到中間體2，接著與N,N-二甲基甲酞胺二甲基縮醛(DMF-DMA)縮合得到中間體3，隨后中間體3在弱堿條件下進行環化反應，再用強堿進行水解反應得到中間體5，最終與取代的2-氨基-4-甲基噻唑或取代的2-氨基-4-苯基噻唑通過酰胺反應得到目標產物。具體合成路線如所示：