[發(fā)明專利]氧代二氫噠嗪類衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用

在審

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• 申請日: 2020-05-08
• 公開（公告）號: CN111393374A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發(fā)明（設計）人: 張建蒙
• 申請（專利權）人: 張建蒙
• 主分類號: C07D237/14
• 分類號: C07D237/14;A61P35/00
• 代理公司: 廈門荔信航知專利代理事務所(特殊普通合伙) 35247
• 代理人: 譚琳娜

本發(fā)明屬藥物技術領域，具體涉及一種氧代二氫噠嗪類及其在抗腫瘤藥物中的應用。MTT結果顯示，本發(fā)明的氧代二氫噠嗪類衍生物衍生物具有較強的抗腫瘤活性優(yōu)點，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體涉及一種氧代二氫噠嗪類及其在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤的發(fā)生是由于基因組的異常改變及累積而導致細胞在生物學行為上發(fā)生變化。在多種致癌因素的共同作用下，人體組織的某一個細胞發(fā)生基因突變并不斷累積，失去了對生長周期的正常調控，導致該細胞異常增殖，破壞正常的組織結構，影響人體各臟器的正常功能。2015年國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，我國惡性腫瘤的發(fā)病率約占全球惡性腫瘤發(fā)病率的21.8％，總體位于中等偏上水平。惡性腫瘤死亡率在中國居民各類疾病的死亡率中位列第一，主要包括肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、結直腸癌和乳腺癌，是一種嚴重威脅居民公共健康的重大疾病。

細胞周期是生命體內的一個基本過程，細胞周期控制細胞從靜止期或胞質分裂期到細胞增殖的轉變，在各個檢查點嚴格把控，確保基因組穩(wěn)定遺傳。細胞周期素依賴性激酶(CDK)和細胞周期素(cyclin)是參與調控細胞周期的關鍵分子，CDK處于整個調控網(wǎng)絡的核心，并且大多數(shù)腫瘤細胞中的CDK有過度表達的現(xiàn)象。研究表明，抑制CDK2-cyclin A/E的表達，能夠阻礙腫瘤細胞周期的循環(huán)，抑制腫瘤細胞的增殖并誘導細胞凋亡。

近年來，關于CDK2抑制劑的研究被陸續(xù)報道，如Milciclib,Seliciclib,Dinaciclib等小分子化合物己進入臨床II期或III期研究，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。選擇性的小分子CDK2抑制劑己成為抗腫瘤靶向治療藥物研發(fā)的熱點之一。

發(fā)明內容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供了氧代二氫噠嗪類衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如通式(I)所示的氧代二氫噠嗪類：

所述通式中的R₁為氫、鹵素、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基或(C₁-C₆)烷氧基。

所述的R₂為氫基、鹵素或(C₁-C₆)烷基。

本發(fā)明通式I化合物優(yōu)選以下化合物，但這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制：

本發(fā)明所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物可在抗腫瘤藥物中應用。

所述的抗腫瘤包括抗乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌或骨肉瘤等。

本發(fā)明含有通式I的衍生物可以通過包括化學領域眾所周知的方法來合成，尤其按照本發(fā)明公開的路線的方法，具體為：由不同取代的苯胺經重氮化后與乙酰乙酸乙酯反應得到中間體2，接著與N,N-二甲基甲酞胺二甲基縮醛(DMF-DMA)縮合得到中間體3，隨后中間體3在弱堿條件下進行環(huán)化反應，再用強堿進行水解反應得到中間體5，最終與取代的2-氨基-2-苯基乙醇通過酰胺反應得到目標產物。具體合成路線為：

合成路線1試劑和條件：(a)Ethyl acetoacetate,NaNO₂,EtOH,0℃；(b)DMF-DMA,80℃；(c)EtOH,5％NaOH,80℃；(d)2N NaOH,MeOH/H₂O；(e)EDCI,HOBt,DIEA,rt。