[發(fā)明專利]一種采用第二代Hoveyda-Grubbs催化劑制備帕利普韋的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010380223.0
• 申請(qǐng)日: 2020-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN111378007B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王喆明;譚昊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州濡湜生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/083
• 分類號(hào): C07K5/083;C07K1/06;C07K1/107
• 代理公司: 杭州奧創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33272
• 代理人: 趙梅

1.一種采用第二代Hoveyda-Grubbs催化劑制備帕利普韋的方法，其特征在于，開環(huán)中間體I經(jīng)過第二代Hoveyda-Grubbs催化劑活化重排C=C后形成閉環(huán)中間體Ⅱ，再經(jīng)氨基脫保護(hù)、酰胺化處理制得帕利普韋；其中，在惰性氣體保護(hù)氛圍下，開環(huán)中間體I于溶劑中經(jīng)過第二代Hoveyda-Grubbs催化劑活化重排C=C后形成閉環(huán)，再經(jīng)后處理得到閉環(huán)中間體Ⅱ；閉環(huán)反應(yīng)體系中第二代Hoveyda-Grubbs催化劑用量為開環(huán)中間體 Ⅰ的0.5-1mol%，閉環(huán)反應(yīng)體系中溶劑采用乙酸乙酯，閉環(huán)反應(yīng)體系中反應(yīng)溫度為70-75℃，反應(yīng)時(shí)間為20-30小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間包括第二代Hoveyda-Grubbs催化劑加入時(shí)間，閉環(huán)反應(yīng)后的后處理包括除去溶劑、析出固體、過濾、干燥；

反應(yīng)路線如下：

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化劑制備帕利普韋的方法，其特征在于，閉環(huán)反應(yīng)體系中惰性氣體為氮?dú)狻?/p>

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化劑制備帕利普韋的方法，其特征在于，以Boc-L-羥脯氨酸為原料獲得開環(huán)中間體I，反應(yīng)路線如下：

。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用第二代Hoveyda-Grubbs催化劑制備帕利普韋的方法，其特征在于，氨基脫保護(hù)反應(yīng)體系中，有機(jī)試劑為二氯甲烷，氨基脫保護(hù)試劑為氯化氫乙醇溶液，后處理固體析出試劑為甲基叔丁基醚。

5.根據(jù)權(quán)利1所述的方法，其特征在于，酰胺化處理反應(yīng)體系中，有機(jī)純化試劑為乙腈、乙酸乙酯。