[發明專利]多殺菌素衍生物作為精氨酸代琥珀酸合成酶激活劑及其應用

有效

• 申請號: 202010375736.2
• 申請日: 2020-05-07
• 公開（公告）號: CN111632061B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 羅志勇;劉蘇友;鄒自征;胡息源;羅眺;陳筱丹;孔繁蓉;羅均利;羅文松;馬大友
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K31/706
• 分類號: A61K31/706;A61K31/7048;A61P3/00;A61P35/00;C12N9/00;C12N15/70
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

本發明公開了多殺菌素A(Spinosyn A)及其衍生物作為精氨酸代琥珀酸合成酶1(ASS1)和突變型精氨酸代琥珀酸合成酶ASS1^G362V的激活劑及其應用，所述多殺菌素衍生物具有結構通式(I)：該多殺菌素及其衍生物通過靶向激活精氨酸代琥珀酸合成酶1(ASS1)和突變型精氨酸代琥珀酸合成酶ASS1^G362V，從而作為治療I型瓜氨酸血癥的藥物和抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及多殺菌素A(Spinosyn A)及其衍生物可調節激活精氨酸代琥珀酸合成酶 (Argininosuccinate synthetase 1,ASS1)。該類化合物可作為氨酸代琥珀酸合成酶缺陷相關疾病 的治療，如抗腫瘤、瓜氨酸血癥，屬于醫藥領域。

背景技術

精氨酸代琥珀酸合成酶(Argininosuccinate synthase，ASS1；EC 6.3.4.5)首先在肝臟中 發現，后來在哺乳動物中被認為是普遍存在的酶。ASS1基因位于染色體9q34.11，基因長度 為56kb，開放閱讀框長度1239bp，帶有16個外顯子，編碼412個氨基酸，分子量為46kDa。ASS1催化瓜氨酸和天冬氨酸在ATP功能的條件下生成精氨酸代琥珀酸，該化合物 在精氨酸代琥珀酸裂解酶的作用下進一步分解為精氨酸和延胡索酸，其中，精氨酸進一步進入尿素循環或用于蛋白質合成等代謝過程。其中尿素循環可以將有毒的氨轉化為無毒的尿素 排出體外，是體內解氨毒的主要途徑。如果ASS1表達下調或突變，其酶催化活性下降或者 缺乏，將使尿素循環受阻，出現瓜氨酸水平上升。精氨酸代琥珀酸合成酶(是尿素循環關鍵 酶(見圖2)。同時，天冬氨酸是ASS1的關鍵底物之一，ASS1表達量的高低及其活性將 決定用于尿循環中的天冬氨酸利用度。ASS1低表達將限制天冬氨酸的利用。

瓜氨酸血癥(Citrullinemia，CTLN)是一種常染色體隱性遺傳的尿素循環障礙疾病，臨 床表現上主要為瓜氨酸增加和高氨血癥，根據發病機制的不同分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型瓜氨酸 血癥(Citrullinemia type 1，CTLN 1)，是由于ASS1基因缺陷導致的，發病率約為1/250,000，是第三大尿素循環障礙；Ⅱ型瓜氨酸血癥(Citrullinemia type 2，CTLN 2)是由 于Citrin基因突變所致。CTLN1在臨床表現上主要為高氨血癥的毒性現象，由發病時間及 疾病的嚴重程度分為經典型和遲發型。經典型瓜氨酸血癥于新生兒期發病，表現為高氨血癥 伴隨著神經系統功能衰退，預后差，死亡率高；遲發型瓜氨酸血癥則發病較晚，癥狀較輕， 患者可能表現出反復出現的神經癥狀，如嗜睡、智力障礙等，有部分患者沒有癥狀，只有在 新生兒篩查中檢測到的生化表型。

導致CTLN1的精氨酸琥珀酸合成酶基因缺陷的突變有很多，目前已被報道的突變有 137種，主要是錯義突變，另外也有少數病例出現無義突變、異常剪接及缺失突變。前八種 最常出現的突變類型為p.Gly390Arg、p.Trp179Arg、p.Gly362Val、p.Arg363Trp、p.Gly324Ser、p.Arg157His、p.Arg304Trp以及p.Val263Met,分別對應出現在124、27、24、17、16、14、13、以及12個病例中。有研究通過構建體外表達載體的方式體外表達了部分 突變型ASS1并檢測其酶活性，在突變率最高的前八位突變中，突變p.Gly390Arg、p.Arg157His、p.Gly324Ser在體外實驗中表現為完全失活，而突變p.Trp179Arg、p.Val263Met、p.Gly362Val在體外仍保留有部分酶活性。這個結果與其他報道攜帶這些突變 的患者的臨床表現基本一致。但目前為止還沒有明確Ⅰ型瓜氨酸血癥基因型與表型之間的相 關性。有報道部分患者直到處于高分解代謝狀態(手術期間和術后、產后或發燒)時才產生 嚴重的高氨血癥。

瓜氨酸血癥是一種染色體異常的疾病，目前是沒有根治的方法，治療上主要是低蛋白飲 食，降血氨治療，如果癥狀比較嚴重，或者血氨過高，則要依靠血液或是腹腔透析治療。因 此發明治療瓜氨酸血癥的藥物有十分重要的臨床價值。