[發明專利]7-羰基星孢菌素構象異構體的制備和應用

在審

• 申請號: 202010360879.6
• 申請日: 2020-04-30
• 公開（公告）號: CN111388479A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發明（設計）人: 馬忠俊;王金慧;陳喆;金威洋;劉美星
• 申請（專利權）人: 杭州科興生物化工有限公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P35/00;C07D498/22;C12P17/18;C12R1/465
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一種如結構式I、II所示的7?羰基星孢菌素構象異構體的制備方法和應用。本發明提供的化合物可用于開發治療腫瘤等相關疾病的藥物。本發明7?羰基星孢菌素構象異構體可由放線菌大米固體培養基發酵產生，或者通過氧化星孢菌素獲得，在適當的pH值下兩種構象異構體可以互相轉化，但在pH中性條件下可以穩定存在。本發明7?羰基星孢菌素構象異構體均有較好的抗腫瘤作用，但針對不用的腫瘤細胞株具有明顯的活性差異。在應用上可以根據構象異構體在抗腫瘤活性方面的差異，針對不同的疾病對應設計開發預防及治療癌癥相關的藥物。

技術領域

本發明涉及放線菌發酵產物制備活性化合物技術領域，具體涉及7-羰基星孢菌素構象異構體的制備和應用。

背景技術

星孢菌素(Staurosporine，STA)最早發現于1977年，是一種廣譜的激酶抑制劑，特別是對蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)有強效抑制作用，因此被廣泛用于研究PKC在各類細胞信號傳導過程中所起的作用。但STA為非選擇性激酶抑制劑，限制了其作為臨床藥物使用。7-羰基星孢菌素于1990年分離得到，研究表明該化合物同樣具有明顯的PKC激酶抑制活性，但對該化合物的抗腫瘤活性研究很少。公開號為CN 106831898 A的專利說明書公開了一種具有抗腫瘤活性和蛋白激酶抑制活性的A13R-82C化合物。公開號為CN 108586489 A的專利說明書公開了一種具有抗腫瘤活性的7-羰基星孢菌素類化合物(結構式II)，但是沒有深入研究其糖環結構變化形成的兩種絕對構型化合物對具體癌細胞的抗腫瘤作用。

分子的構象不僅影響化合物的物理和化學性質，而且還對一些生物大分子(如蛋白質、酶、核酸)的結構和性能產生影響。許多藥物分子的構象異構與藥物生物活性密切相關，藥物受體一般只與藥物的藥效構象結合并發揮作用，而藥物的非藥效構象異構體很難與藥物的受體結合，通常低效或無藥效。例如，抗篾顫麻痹藥物多巴胺作用于受體的藥效構象是對位交叉式。不同腫瘤細胞對同種分子構象、同種腫瘤細胞對不同分子構象的響應均是難以預期的。

發明內容

針對本領域存在的不足之處，本發明首次發現并研究了7-羰基星孢菌素的構象異構體，通過兩種構象異構體對多種腫瘤細胞株的抑制效果測試發現，構象異構體對不同腫瘤細胞株(包括導致同一種癌癥的不同腫瘤細胞株)表現出的抑制效果不盡相同，對一些腫瘤細胞株表現出相同或相近的抑制效果，但對前列腺癌細胞株PC3和人轉移胰腺癌細胞株AsPC-1，椅式構象結構(結構式(II)化合物)要比船式構象(結構式(I)化合物)有更強的作用效果；而對卵巢癌順鉑耐藥細胞株A2780船式構象結構(結構式(I)化合物)要比椅式構象(結構式(II)化合物)有更強的作用效果。上述結果提示7-羰基星孢菌素在抗腫瘤方面的應用上可以根據不同構象異構體在抗腫瘤活性方面的差異，針對不同原因的疾病(如雖然是同種癌癥，但由不同腫瘤細胞株引起)設計開發預防及治療癌癥相關的藥物。

本發明提供了一種7-羰基星孢菌素構象異構體在制備抑制耐順鉑卵巢癌細胞株A2780增殖的藥物中的應用，所述7-羰基星孢菌素構象異構體的結構如下式(I)所示：

本發明還提供了一種7-羰基星孢菌素構象異構體在制備抑制前列腺癌細胞株PC3增殖的藥物中的應用，所述7-羰基星孢菌素構象異構體的結構如下式(II)所示：

本發明還提供了上述結構式(II)所示的化合物在制備抑制人轉移胰腺癌細胞株AsPC-1增殖的藥物中的應用。

如結構式(I)、(II)所示的兩種化合物區別在于糖基六元環的構象不同，結構式(I)為船式構象，結構式(II)為椅式構象。

如結構式(I)、(II)所示的兩種化合物在pH中性條件下均可以穩定存在，在適當的酸堿條件下可以互相轉化。