[發明專利]一種異維A酸縮合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010340548.6
• 申請日: 2020-04-26
• 公開（公告）號: CN111454141A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 汪武訓;柏挺;周秋火;華吉濤;金芳
• 申請（專利權）人: 上海新華聯制藥有限公司
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C57/26;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種異維A酸縮合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一、將異丙醇、C₁₅-氯化三苯基膦和C₅-內酯進行加熱攪拌，得到混合物I；將所述混合物I進行分階段冷卻，得到料液I；

步驟二、將異丙醇和氫氧化鉀進行加熱攪拌，得到混合物II；將所述混合物II冷卻，得到料液II；

步驟三、將所述的料液II滴加到所述的料液I中，滴加過程反應溫度為-20~-10℃，滴加過程反應pH≥8，得到縮合反應液；

步驟四、將所述的縮合反應液加入到0~10℃的去離子水中進行攪拌混合，得到混合物III，將所述混合物III的溫度調節至0~10℃，得到料液混合物；

步驟五、對所述料液混合物進行有機分層提取，收集有機層，作為有機層I；將所述有機層I進行再次分層提取，收集有機層，作為有機層II；

步驟六、將所述有機層II在溫度≤60℃，真空度≤-0.08Mpa條件下進行減壓蒸餾，得到異維A酸縮合物。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中的異丙醇、C₁₅-氯化三苯基膦和C₅-內酯的重量配比為240~250：85~95：15~25。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中的加熱攪拌溫度為40~50℃，所述步驟一中的分階段冷卻的最終溫度為-20~-10℃。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中的異丙醇和氫氧化鉀的重量配比為190~210：30~35，所述步驟一中的異丙醇和所述步驟二中的異丙醇的重量配比為240~250：190~210；所述步驟二中的加熱攪拌溫度為60~70℃，所述步驟二中的冷卻的最終溫度為20~30℃。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟三中的滴加過程反應pH通過含氫氧化鉀的異丙醇溶液來調節；在所述的含氫氧化鉀的異丙醇溶液中，異丙醇和氫氧化鉀的重量配比為38~42：6~7。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟四中的去離子水和所述步驟二中的異丙醇的重量配比為86~88：19~21。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟五中的有機分層提取包括：

在所述料液混合物中添加第一批的石油醚進行攪拌和靜置，得到水層和有機層，記為水層III和有機層III；其中，所述步驟二中的異丙醇和第一批的石油醚的重量配比為19~21：27~29；

在所述水層III中添加第二批的石油醚進行攪拌和靜置，得到水層和有機層，作為水層IV和有機層IV；其中，所述步驟二中的異丙醇和第二批的石油醚的重量配比為19~21：14~16；

在所述水層IV中添加第三批的石油醚進行攪拌和靜置，得到水層和有機層，作為水層V和有機層V；其中，所述步驟二中的異丙醇和第三批的石油醚的重量配比為19~21：14~16；

調節所述水層V的pH至4~5之間，靜置待結晶析出后，在所述水層V中添加第四批的石油醚進行攪拌和靜置，得到水層和有機層，作為水層VI和有機層VI；其中，所述的步驟二中的異丙醇和第四批的石油醚的重量配比為19~21：42~45；

在所述水層VI中添加第五批的石油醚進行攪拌和靜置，得到水層和有機層，作為水層VII和有機層VII；其中，所述的步驟二中的異丙醇和第五批的石油醚的重量配比為19~21：14~16；

在所述水層VII中添加第六批的石油醚進行攪拌和靜置，得到水層和有機層，作為水層VIII和有機層VIII；其中，所述的步驟二中的異丙醇和第六批的石油醚的重量配比為19~21：14~16；

合并所述的有機層VI、有機層VII和有機層VIII，得到有機層I。