[發明專利]特布他林衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 202010340350.8
• 申請日: 2020-04-26
• 公開（公告）號: CN111440078A
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 馬富;胡永鑄;崔希林
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07C213/06
• 分類號: C07C213/06;C07C215/52;C07C221/00;C07C225/16
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 賀翔

本發明公開了特布他林衍生物的制備方法，屬于化合物制備領域，提供了一種工藝設計合理、產率高、操作過程方便可控的新型藥物分子阿考替胺衍生物的合成方法。本發明提供了特布他林3種衍生物的制備方法，所提供的制備方法工藝設計合理、可操作性強、反應條件比較溫和、產率高并且可實現工業化生產。本發明制備得到的系列特布他林衍生物對系列特布他林進行質量、安全性和效能科學評價提供了重要依據，具有重要的應用價值。

技術領域

本發明屬于化合物制備領域，尤其涉及特布他林衍生物的制備方法。

背景技術

特布他林(5-(1-羥基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚)結構式為：

具有支氣管擴張作用，對支氣管平滑肌有高度的選擇性，對心臟的興奮作用很小，無中樞性作用，用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫和其他伴有支氣管痙攣的肺部疾病，對氣道β2受體選擇性較高，擴張支氣管作用與沙丁胺醇相近，對心臟的作用僅為異丙腎上腺素的1/100，尤其適用于伴有高血壓、冠心病等心血管疾病的哮喘患者。本品以間羥酚環取代了兒茶酚環，并在乙醇胺側鏈上的叔丁基取代氨基的氫原子，由此結構的變化使之不易被COMT、單胺氧化酶或硫酸激酶滅活，作用時間明顯延長，成為其最顯著特點。

隨著時代的進步、科技水平的提高，人們對藥品上市前必須對藥品進行質量、安全性和效能科學評價的重要性等有了更加充分的認識，其中與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制，雜質往往與藥品安全性有關，且在少數情況下與效能也有關。因此，控制雜質水平在藥物開發研究過程中越來越受到醫藥工作者的重視，而對于特布他林系列衍生物的合成方法尚未見報道。

發明內容

本發明提供了特布他林衍生物的制備方法，解決現有技術的不足，提供一種工藝設計合理、產率高、操作過程方便可控的新型藥物分子特布他林系列衍生物的合成方法。

為實現以上目的，本發明采用以下技術方案：

特布他林衍生物A的制備方法，包括以下步驟：

(1)特布他林原料藥經硅烷基保護后得到中間體1，反應溫度10℃-60℃，反應時間2-10小時；

(2)中間體1在5-10倍體積的極性非質子溶劑中在堿的作用下和芐基鹵化物在20℃-80℃下反應2-7小時得到中間體2，中間體1與堿的當量比為(1:0.9)-(1:2.5)，中間體1與芐基鹵化物的當量比為(1:0.9)-(1:2)；

(3)取中間體2溶于溶劑中，加入濃度為4-6mol/L的稀鹽酸回流反應4-8小時后用氫氧化鈉調pH至7-8后萃取提純得到衍生物A。

以上所述步驟中，步驟(1)中的溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或乙腈，所述硅烷保護劑為三甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，，特布他林原料藥與硅烷保護劑之間的當量比為1:0.9～1:2.5，特布他林原料藥與溶劑的質量體積比為1:5～1:15；

步驟(2)中所述極性非質子溶劑為二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氫呋喃，所述堿為氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，雙三甲基硅基胺基鋰，雙三甲基硅基胺基鋰鉀，三乙胺或吡啶；

步驟(3)中所述溶劑為四氫呋喃、丙酮或二氧六環。

特布他林衍生物B的制備方法，包括以下步驟：

(1)原料3在5-10倍體積的極性非質子溶劑中在堿的作用下和芐基鹵化物在20℃-80℃反應2-10小時得到中間體4，其中原料3與堿的當量比為(1:2)～(1:4)，原料3與芐基鹵化物的當量比為(1:0.8)～(1:1.2)；

(2)中間體4溶于8-15倍體積的溶劑中，加入吡啶和氯硅烷，在20℃-60℃反應2-4小時得到中間體5；