[發(fā)明專利]瑞德西韋的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010338730.8
• 申請(qǐng)日: 2020-04-26
• 公開（公告）號(hào): CN111471070B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳本順;葉金星;李大偉;石利平;徐春濤;程毅;張維冰;馬驤;張凌怡;江濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責(zé)任公司 32112
• 代理人: 湯志武

本發(fā)明涉及瑞德西韋的合成方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，本發(fā)明是將化合物V與N?羥基琥珀酰亞胺在堿作用下反應(yīng)得到化合物IV；化合物IV經(jīng)拆分得到化合物III；化合物III與化合物II在堿和路易斯酸的存在下生成化合物I。本發(fā)明公開的方法采用毒理學(xué)上無(wú)害的N?羥基琥珀酰亞胺作為離去基團(tuán)，反應(yīng)過程安全，且獲得的目標(biāo)產(chǎn)物純度較高，能適應(yīng)產(chǎn)品的市場(chǎng)需求，降低生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及瑞德西韋的合成方法。

背景技術(shù)

瑞德西韋（Remdesivir），是吉利德化學(xué)在研藥品。瑞德西韋是一種核苷類似物，具有抗病毒活性，在HAE細(xì)胞中，對(duì)ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值為74nM，在延遲腦腫瘤細(xì)胞中，對(duì)鼠肝炎病毒的EC50值為30nM。

目前，國(guó)內(nèi)外合成瑞德西韋的工藝，大致有兩條路線，具體如下：

（1）原研廠家吉利德的專利WO2016069826A1采用的路線是：以(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇為起始原料，經(jīng)氧化、加成、取代、拆分、脫芐、保護(hù)、取代，最后拆分得到瑞德西韋。該路線選擇性較差，只通過手性柱進(jìn)行純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

。

（2）《Nature》2016年（Warren T K, Jordan R, Lo M K, et al. Therapeuticefficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys[J]. Nature, 2016, 531(7594): 381-385.）報(bào)道了第二代合成方法，實(shí)驗(yàn)室可放大到百克級(jí)。共6步反應(yīng)，收率分別為40%、85%、86%、90%、70%和69%。該路線是對(duì)路線1進(jìn)行了優(yōu)化，在氰基取代步驟時(shí)，通過加入三氟甲磺酸使得到的產(chǎn)物異構(gòu)體比例為95：5，三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后續(xù)通過重結(jié)晶可以進(jìn)一步提高手性純度。但該方法使用了有基因毒性的硝基取代物，增加了出現(xiàn)基因毒雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種用于合成瑞德西韋的新方法，采用毒理學(xué)上無(wú)害的N-羥基琥珀酰亞胺作為離去基團(tuán)，反應(yīng)過程安全。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

瑞德西韋的合成方法，具體合成路線如下：

；

具體制備方法包括以下步驟：

1）化合物V與N-羥基琥珀酰亞胺在堿作用下反應(yīng)，得到化合物IV；

2）化合物IV經(jīng)拆分得到化合物III；

3）化合物III與化合物II在堿和路易斯酸的存在下生成化合物I。

作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，具體制備方法包括以下步驟：

1）將化合物V加入到一份質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑A中，采用冰浴將該溶液冷卻至5℃，加入N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基琥珀酰亞胺會(huì)有部分溶解，再滴加含有堿的另一份質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑A溶液進(jìn)行反應(yīng)；直到所有的N-羥基琥珀酰亞胺溶解，觀察到對(duì)應(yīng)的堿鹽酸鹽沉淀，反應(yīng)結(jié)束，得到化合物IV；

2）將步驟1）獲得的化合物IV溶于甲基叔丁基醚中，并加入三乙胺，攪拌過夜，拆分獲得化合物III；

3）將步驟2）中獲得的化合物III加入到質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑B中，并向該溶液中加入化合物II、堿和路易斯酸反應(yīng)生成化合物I。

作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟1）中化合物V、N-羥基琥珀酰亞胺、堿的摩爾比為（1.2~2）：1：（1.5~2）。