[發明專利]一種人工生物瓣膜及其制備方法

有效

• 申請號: 202010331262.1
• 申請日: 2020-04-24
• 公開（公告）號: CN111494717B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 王云兵;楊凡;郭高陽
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61L27/36
• 分類號: A61L27/36;A61L33/06;A61L33/00;A61L27/54;A61L33/10;A61L33/08;A61L33/12;A61L33/04
• 代理公司: 成都正華專利代理事務所(普通合伙) 51229
• 代理人: 郭艷艷

本發明提供了一種人工生物瓣膜及其制備方法，人工生物瓣膜包括支架和附著在支架上的功能化生物組織材料；功能化生物組織材料為通過共價鍵連接有活性基團和功能分子或基團的生物組織。本發明通過在生物瓣膜表面共價修飾高嫁接度的活性基團和功能分子或基團改善抗血栓和抗鈣化功能，制得的人工生物瓣膜不含有醛基殘留，生物相容性佳，力學性能適宜，且具有良好的穩定性，可滿足經導管介入的生物瓣膜的使用性能要求。

技術領域

本發明屬于醫用材料技術領域，具體涉及一種人工生物瓣膜及其制備方法。

背景技術

瓣膜控制著人體內血流的方向，是人體的重要器官，瓣膜疾病的發生嚴重影響著患者的生活質量和生命安全。人體的瓣膜主要分為位于心臟處的心臟瓣膜和分布在全身靜脈中的靜脈瓣膜兩大類。心臟瓣膜通過連續的開啟和關閉來控制血液的單向流動，一旦發生病變或損壞，將阻礙正常血液循環，從而增加心臟負擔，甚至導致心力衰竭。靜脈瓣膜通過向心單向開閉保障靜脈輸送血液向心性流動，若靜脈瓣膜功能異常，將導致靜脈血液返流，造成靜脈高壓，臨床表現為淺靜脈迂曲擴張、組織水腫、皮膚脂質硬化、局部色素沉著以及靜脈性潰瘍形成等。對于大部分瓣膜病患者，常規傳統的治療方法雖可以暫時控制病情，但無法從根本上解決瓣膜功能喪失的問題，存在著易復發、易惡化的高危風險，所以最終都需要進行瓣膜置換術治療，使用人工生物瓣膜替代原生病變瓣膜，維持體內血液的正常流動。

人工生物瓣膜可以被安裝在輸送系統上，經皮經導管輸送到瓣膜病變部位，從而完成人工生物瓣膜置換。經導管人工生物瓣膜置換方式符合微創治療的理念和技術，極大的降低手術風險和手術難度，縮短術后恢復期。

近年來的臨床試驗已經證明經導管心臟瓣膜的有效性和安全性。目前植入的人工心臟瓣膜的壽命短于原生瓣膜，植入后容易出現瓣葉血栓和瓣葉鈣化問題。臨床數據表明，人工心臟瓣膜的瓣葉血栓可發生在整個植入期，發生率在15％-40％之間，人工心臟瓣膜的瓣葉和支架存在內竇區，體外流體力學模擬實驗表明此區域血流速度明顯低于瓣膜中心區域，易造成血流阻滯，從而延長血液與瓣葉的接觸時間，瓣葉作為生物瓣膜中和血液接觸的最主要部件，是血栓形成的一個重要誘因。瓣葉通常使用異種生物組織制備，該組織中含有大量膠原蛋白，它通過促進血小板的黏附激活和凝血因子的局部富集，從而引起瓣葉血栓。人工心臟瓣膜鈣化一般出現在植入十年后，鈣化導致瓣葉變硬發脆，產生開合障礙甚至破損，病人甚至需要進行二次瓣膜植入手術。目前臨床上所使用的經導管生物瓣膜中的瓣葉材料來源于戊二醛固定的生物組織，戊二醛交聯方式因為醛基殘留、不穩定交聯以及炎癥反應等，會進一步促進鈣化的發生。針對戊二醛交聯生物瓣膜的鈣化問題，愛德華茲的技術和美敦力的技術有一定的有益效果，但不能徹底消除戊二醛交聯帶來的醛基殘留、不穩定交聯和生物相容性差等問題，進一步這些技術并沒有緩解血栓問題。一些其他化合物例如環氧化合物、EDC、京尼平用來交聯生物瓣膜，雖然可以改善生物相容性和鈣化問題，但同樣不能解決血栓問題，因此現有技術無法同時解決經導管生物瓣膜容易發生血栓和鈣化的問題。

經導管深靜脈置換術的理念最早于1981年由美國Dotter教授提出，隨后國外多個研究中心利用不同材質、不同結構的瓣膜和支架對該項技術進行研究。Uflacker等利用聚醚聚氨酯膜構成的單瓣式靜脈瓣膜，經皮釋放至實驗動物豬的下腔靜脈內；Gomez Jorge等利用戊二醛鞣化處理的牛頸靜脈構建靜脈瓣膜，通過經皮內的方式釋放至實驗豬的下腔靜脈或骼靜脈；Pavcnik等利用無免疫原性的豬小腸黏膜下層構建瓣膜，經導管釋放至羊頸靜脈，并進行了部分臨床試驗。雖然這些方法均獲得一定成效，但目前仍沒有大規模應用于臨床的產品。最主要原因是植入一段時間后出現移植瓣膜部位的血栓堵塞。靜脈血流速度相對緩慢，血液在瓣葉材料上的駐留時間較長，另外在瓣葉關閉時，瓣葉與支架之間容易在正常血流的上游側形成局部血流阻滯，同樣會延長血液與局部瓣葉材料的接觸時間，造成血栓的發生幾率提高。