[發(fā)明專(zhuān)利]一種納米藥物與制備方法以及在治療胰腺導(dǎo)管癌中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010331200.0
• 申請(qǐng)日: 2020-04-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111643481A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙蔚;吳均;殷曉煜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/51
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/51;A61K47/34;A61K31/517;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 深圳市創(chuàng)富知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44367
• 代理人: 吳族平

本發(fā)明公開(kāi)了一種納米藥物與制備方法以及在治療胰腺導(dǎo)管癌中的應(yīng)用。具體說(shuō)的，本發(fā)明所使用的納米材料(NP)Cys?8E包載化合物UNC0638制成納米藥物NP_UNC0638后可以靶向胰腺癌的腫瘤部位，并且對(duì)于傳統(tǒng)藥物無(wú)法作用的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞具有較佳的藥物遞送能力，顯著提高化合物UNC0638治療效果。該納米藥物NP_UNC0638可以誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞凋亡，同時(shí)納米藥物NP_UNC0638可以避免UNC0638作用于正常細(xì)胞，降低其毒副作用。本發(fā)明的納米藥物NP_UNC0638具有靶向胰腺導(dǎo)管腺癌和副作用小等優(yōu)勢(shì)，在胰腺導(dǎo)管腺癌瘤臨床治療領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣闊的發(fā)展空間。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一種納米藥物與制備方法以及在治療胰腺導(dǎo)管癌中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

胰腺癌主要包括來(lái)源于外分泌細(xì)胞的腺癌及來(lái)源于胰島細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中胰腺導(dǎo)管腺癌是最具侵襲性的腫瘤之一。其早期臨床癥狀不典型、診斷困難、預(yù)后極差，發(fā)生率于病死率幾近相等，美國(guó)患者5年生存率仍低于7％，而我國(guó)5年生存率更是低于5％。目前的治療手段以手術(shù)切除為主，輔助化療手段。但是接近80％的患者在就診時(shí)就已有局部浸潤(rùn)甚至遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，所以如何提高化療的有效率，減少腫瘤多耐藥，減少胰腺導(dǎo)管腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

已有的研究表明胰腺導(dǎo)管腺癌由多種不同功能的腫瘤細(xì)胞亞群構(gòu)成,其中有一小部分胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞的特征,例如自我更新和多向分化能力,這些能力使胰腺導(dǎo)管腺癌干細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管腺癌的增殖、侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥中發(fā)揮著決定性的作用。胰腺導(dǎo)管腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為理解胰腺導(dǎo)管腺癌的生物學(xué)特性提供了新的視野,但是截至目前，尚未有可以靶向胰腺導(dǎo)管腺癌干細(xì)胞的治療方案成功運(yùn)用于臨床治療，所以找到一種可以有效殺傷腫瘤干細(xì)胞，減少腫瘤干細(xì)胞的比例的治療手段，是提高治療效果的重要途徑。

同時(shí)，納米技術(shù)已快速進(jìn)入腫瘤治療領(lǐng)域，以納米材料作為載體進(jìn)行的主動(dòng)或被動(dòng)靶向治療，甚至基因治療不僅可以減少化療藥物非特異性分布帶來(lái)的毒副反應(yīng)，而且還可以靶向腫瘤干細(xì)胞，抵御多藥耐藥性，提高藥物抗癌的功效。其中，刺激響應(yīng)性聚合物體系(包括溫度，光，氧化還原，酸堿度響應(yīng))用于納米載體的制備已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其中還原響應(yīng)控釋體系因其聚合物分子結(jié)構(gòu)中帶有特殊的還原敏感性官能團(tuán)如二硫鍵等，能夠響應(yīng)于腫瘤微環(huán)境中偏高的谷胱甘肽濃度而被廣泛的應(yīng)用于抗癌藥物的遞送與腫瘤治療中。聚酯高分子是一類(lèi)重要的生物醫(yī)用納米材料，具有良好的生物相容性和優(yōu)良的生物降解性，且具有無(wú)毒無(wú)害、廉價(jià)廣泛等優(yōu)點(diǎn)，在藥物傳遞領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣闊的發(fā)展空間。直接縮聚法是傳統(tǒng)合成聚酯高分子的主要方法之一，但直接縮聚法仍具有反應(yīng)溫度、壓強(qiáng)、時(shí)間、及真空度等條件難以控制等缺點(diǎn)。因此，研究一種合成方法簡(jiǎn)潔、合成條件可控性好且合成產(chǎn)物具有一定優(yōu)良性質(zhì)的聚酯材料，是促進(jìn)聚合物運(yùn)用于腫瘤治療的重要條件之一。

本研究中，EHMT2(也稱(chēng)G9a或KMT1C)是第二個(gè)被報(bào)道的含有SET結(jié)構(gòu)域的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，主要催化H3K9發(fā)生二甲基化(H3K9me2)，調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄抑制。研究表明，EHMT2不僅參與細(xì)胞分化、基因轉(zhuǎn)錄和胚胎發(fā)育等眾多生物學(xué)過(guò)程，而且還在多種癌癥中過(guò)表達(dá)，與癌癥患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，在胰腺癌患者中，高水平的EHMT2與較差的臨床結(jié)果相關(guān)。在胰腺癌中抑制EHMT2可以克服耐藥性。UNC0638是一種有效的EHMT2抑制劑，選擇性地作用于廣譜的表觀遺傳和非表觀遺傳靶點(diǎn)，在多種腫瘤細(xì)胞系中均能降低H3K9me2全局水平，顯著抑制腫瘤細(xì)胞克隆形成，其效力幾乎等同于使用shRNA敲降細(xì)胞內(nèi)EHMT2表達(dá)水平。在小鼠胚胎干細(xì)胞中，UNC0638以濃度依賴(lài)的方式激活EHMT2沉默的基因和逆轉(zhuǎn)錄病毒報(bào)告基因，而不促進(jìn)分化。最新研究表明，UNC0638對(duì)正常細(xì)胞具有較強(qiáng)毒性。因此，基于UNC0638研究開(kāi)發(fā)一種生物相容性好，且具有靶向腫瘤細(xì)胞的納米藥物在胰腺導(dǎo)管腺癌治療中具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容