[發明專利]一種嗎替麥考酚酯雜質D的制備方法

在審

• 申請號: 202010328009.0
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN113549040A
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 白文欽;馮曉亮
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種嗎替麥考酚酯雜質D的合成方法，該方法可以得到純度較高的嗎替麥考酚酯雜質D；本發明通過高效的甲基化反應體系制備獲得嗎替麥考酚酯雜質D，該反應體系所需催化劑用量小，反應效率高，且所用試劑綠色環保、毒性較低。

技術領域

本發明屬于藥物化學的技術領域，具體涉及一種嗎替麥考酚酯雜質D的制備方法及用途。

背景技術

嗎替麥考酚酯(E-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-嗎啉代乙酯)，其結構如式I所示，是如式II所示的麥考酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基嗎啉酯衍生物，

嗎替麥考酚酯又稱霉酚酸酯(MMF)，商品名驍悉(Cellcept)，由美國Syntex公司研制開發，為霉菌Penicillinglaucum酵解物中分離出的霉酚酸(MPA)半合成衍生物。嗎替麥考酚酯為可復性細胞抑制劑，其已經臨床應用多年，主要用于治療銀屑病。20世紀80年代末，器官移植動物實驗證實其可顯著延長嚙齒類及犬同種異體移植腎、心臟和胰島等的存活時間。Sollinger等首次成功地將MMF應用于腎移植抗排斥反應治療，治療效果顯著。嗎替麥考酚酯能特異性地抑制淋巴細胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸(1MPDH)的活性，因而具有強大的抑制淋巴細胞增殖的作用；對于接受腎臟和心臟移植術后的患者，嗎替麥考酚酯具有維持免疫抑制治療和作為移植術后的患者接受環孢霉素治療產生嚴重的腎毒性，溶血性尿毒癥綜合癥等毒性時的替代療法。

嗎替麥考酚酯首次公開于專利US4753935之中，后續也有一些不同的合成方法被報道，比如專利CA2493508報道了使用鋅粉、鋅鹽和鋅的氧化物作為催化劑的方法、專利WO00/34503報道了以酶催的方法；該類工藝路線不僅因添加催化劑增加了生產成本，而且增加了添加和分離催化劑的步驟；專利US4753935報道了用霉酚酸與酰氯反應生成酰氯中間體，再與嗎啉乙醇反應生成嗎替麥考酚酯的方法；專利US5247083提供的技術方案為：在適當溶劑或溶劑混合物中,麥考酚酸和2-嗎啉代乙醇回流共沸除水制備嗎替麥考酚酯，為達到充分的轉化率需要較長的反應時間，存在產物顏色較深和產物收率不高的缺陷。

雖然現有文獻公開了各種嗎替麥考酚酯的合成方法，但是都不可避免的會生成一些雜質殘留在原料藥中。周知的是在原料藥生產或制劑生產的各個環節都不可避免的需要藥物活性成分中的雜質進行諸如含量、藥理毒理活性等等的全面研究及分析測試。嗎替麥考酚酯的EP藥品標準中，詳細列出了雜質A-雜質H等8個特定雜質，雖然現有文獻也報道了相關雜質檢測分析方法，為研究活性成分中的雜質含量等提供給了一定的依據，但是目前尚未見文獻報道相關雜質的高效可行的制備方法。為了給嗎替麥考酚酯原料藥或含有嗎替麥考酚酯的藥物制劑的質量研究提供完整的有關物質對照品，提高嗎替麥考酚酯的質量標準，為安全用藥提供重要的指導，需要提供一種高純度的嗎替麥考酚酯雜質的制備方法。

發明內容

本發明旨在提供一種操作簡單、反應條件溫和、產品收率高、純度高的適于放大生產的制備嗎替麥考酚酯雜質D的技術方法。本方法制備的嗎替麥考酚酯雜質D純度較高，適合用于嗎替麥考酚酯質量研究。

本發明的具體技術內容如下：

本發明提出的一種嗎替麥考酚酯雜質D的制備方法，包括如下步驟：

粗品制備：將嗎替麥考酚酯加入到有機溶劑中，降溫，分批加入堿，繼續攪拌片刻后加入氧化銀，然后加入甲基化試劑，保溫反應，后緩慢升至室溫，繼續反應；反應完成后，加入純化水淬滅反應，過濾，加入萃取劑，洗滌、干燥、減壓蒸干，得到嗎替麥考酚酯雜質D粗品。

進一步地，所述的嗎替麥考酚酯雜質D粗品經過精制得到嗎替麥考酚酯雜質D精制品，具體步驟為：