[發(fā)明專利]一種吡嗪并噻唑類化合物、其應(yīng)用及含其的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010325732.3
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN111825700A
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陸繼廷;李靖偉;吳娟
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州朗邁生物醫(yī)藥有限公司;蘇州靖馳醫(yī)藥科技有限公司;陸繼廷
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C07D519/00;A61P35/00;A61K31/4985
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 王衛(wèi)彬;陳卓

本發(fā)明公開了一種吡嗪并噻唑類化合物、其應(yīng)用及含其的藥物組合物。本發(fā)明提供了一種如式A所示的吡嗪并噻唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明的吡嗪并噻唑類化合物具有較佳的SHP2抑制活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種吡嗪并噻唑類化合物、其應(yīng)用及含其的藥物組合物。

背景技術(shù)

SHP2是由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪氨酸磷酸酶。目前的研究表明SHP2介導(dǎo)腫瘤發(fā)生的機(jī)制主要包括：1、作為致癌基因，SHP2可介導(dǎo)激活RAS-ERK信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和增殖；同時，SHP2還介導(dǎo)了MEK等激酶被抑制之后的代償性激活途徑，從而促進(jìn)腫瘤耐藥的發(fā)生；2、作為PD-1受體的下游分子，SHP2還參與T細(xì)胞抑制性信號的傳導(dǎo)。已有研究表明，SHP2是PD-1信號傳導(dǎo)的下游分子，它不僅抑制T細(xì)胞活化而且促進(jìn)T細(xì)胞的失能。

已經(jīng)在多種人類疾病中識別到了PTPN11基因中的突變和隨后在SHP2中的突變，包括努南(Noonan)綜合征、豹斑綜合征(Leopard Syndrome)、幼年型粒-單核細(xì)胞白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、黑色素瘤、急性髓樣白血病以及乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等。因此，SHP2代表了用于治療腫瘤的靶標(biāo)。

本發(fā)明的化合物滿足了對抑制SHP2活性小分子的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有的SHP2抑制劑的結(jié)構(gòu)較為單一的缺陷，因此，本發(fā)明提供了一種吡嗪并噻唑類化合物、其應(yīng)用及含其的藥物組合物。本發(fā)明的吡嗪并噻唑類化合物具有較佳的SHP2抑制活性。

本發(fā)明提供了一種如式A所示的吡嗪并噻唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

其中，

R¹和R²中的一個為H，另一個為-N(R^1-1)(R^1-2)、

R^1-1和R^1-2獨(dú)立地為H、甲基或NH₂CH₂-；R^2-1和R^2-2獨(dú)立地為H、甲基、NH₂-或NH₂CH₂-；

X為N或CR⁵；

R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷獨(dú)立地為H、F、Cl、甲基、NH₂-、甲氧基或氰基。

在某一技術(shù)方案中，所述的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽里，某些基團(tuán)的定義可如下所述，其余基團(tuán)的定義如上任一方案所述：

R¹和R²中的R¹為H。

在某一技術(shù)方案中，所述的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽里，某些基團(tuán)的定義可如下所述，其余基團(tuán)的定義如上任一方案所述：

R¹和R²中的R²為H。

在某一技術(shù)方案中，所述的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽里，某些基團(tuán)的定義可如下所述，其余基團(tuán)的定義如上任一方案所述：

R¹和R²中的一個為H，另一個為

在某一技術(shù)方案中，所述的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽里，某些基團(tuán)的定義可如下所述，其余基團(tuán)的定義如上任一方案所述：