[發明專利]一種1-甲基-L-色氨酸的合成方法

在審

• 申請號: 202010324735.5
• 申請日: 2020-04-23
• 公開（公告）號: CN111440110A
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 徐紅巖;張志文
• 申請（專利權）人: 上海吉奉生物科技有限公司;吉爾生化（上海）有限公司
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種1?甲基?L?色氨酸的合成方法。主要解決現有合成方法存在的需要使用碘甲烷導致存在毒性及低沸點，以及金屬鈉、液氨等使工業化生產困難的技術問題。本發明合成方法包括以下步驟：N?叔丁氧羰基?L?色氨酸甲酯、碳酸二甲酯和碳酸鉀在N,N?二甲基甲酰胺溶液中加熱回流，生成化合物1；化合物1在鹽酸水溶液中加熱反應，生成目標化合物2。1?甲基?L?色氨酸作為一種氨基酸衍生物主要用作醫藥中間體、多肽的合成等。

技術領域

本發明涉及到1-甲基-L-色氨酸的合成。

背景技術

1-甲基-L-色氨酸（CAS：21339-55-9）作為一種氨基酸衍生物，主要用作醫藥中間體、多肽的合成等，有一定的市場需求。該化合物的合成難點在于，色氨酸分子中，吲哚基團氮原子的甲基化。針對這一難點，目前主要的合成方法有：

經典反應條件，從色氨酸或其衍生物出發，以鈉氫為堿，碘甲烷為甲基化試劑進行甲基化。該方法一般能較好的保持產品手性純度，但缺點明顯，危險金屬試劑、碘甲烷的毒性及低沸點等都極大的限制了該方法應用。部分學者用叔丁醇鉀或氫氧化鉀替代鈉氫，雖然避免了危險金屬試劑，但是碘甲烷的使用仍然無法避免，且往往產品手性純度不能很好的保持。M. Cain等首次在美國化學學會雜志報道（Journal of the American ChemicalSociety,1983,105,4,907-913），以消旋體色氨酸為原料，碘甲烷為甲基化試劑，在硝酸鐵存在的情況下，用金屬鈉、液氨的條件在低溫（干冰丙酮浴）下進行甲基化。之后，其它化學家將該方法衍生到含手性的氨基酸，并很好的保持了產物的手性純度。該方法能一步得到1-甲基-L-色氨酸，但缺點同樣是反應條件苛刻，低溫、金屬鈉、液氨等使工業化生產困難重重。

發明內容

本發明的目的是提供一種1-甲基-L-色氨酸的合成方法，主要解決現有合成方法存在的需要使用碘甲烷導致存在毒性及低沸點，以及金屬鈉、液氨等使工業化生產困難的技術問題。

本發明技術方案為：一種1-甲基-L-色氨酸的合成方法，其特征是包括以下步驟：第一步，N-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯、碳酸二甲酯和碳酸鉀在N,N-二甲基甲酰胺溶液中加熱回流，生成化合物1；第二步，化合物1在鹽酸水溶液中加熱反應，生成目標化合物2。

合成線路如下：

。

第一步中，碳酸二甲酯與N-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯的當量比為2，碳酸鉀與N-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯的當量比為0.2，在回流狀態下反應3小時。第二步中，所用鹽酸水溶液為6 N溶液，鹽酸水溶液與化合物1的體積質量比為5，在90℃下反應5小時。

本發明的有益效果是：采用了更溫和的甲基化試劑（碳酸二甲酯）和堿（碳酸鉀）；反應時間短，第一步反應只需要3小時，第二步反應只需要5小時；操作簡單，兩步反應后處理，都是只需將反應液倒入攪拌的水中，過濾即可得到高純度（99%）的產品；產品收率高，兩步反應總收率超過77%。

具體實施方式

實施例1：

步驟1：