[發明專利]一種長效GLP-1化合物

有效

• 申請號: 202010322225.4
• 申請日: 2020-04-22
• 公開（公告）號: CN111410687B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 周述靚;王鵬;鄧嵐;潘文強
• 申請（專利權）人: 成都奧達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/10;A61P9/12;A61P3/04;A61P3/00;A61P3/06;A61P25/00;A61P9/10;A61P9/00;A61P1/00;A61P1/14;A61P1/16;A61P11/00
• 代理公司: 成都市集智匯華知識產權代理事務所(普通合伙) 51237
• 代理人: 李華;溫黎娟

本發明涉及醫藥合成領域，公開了一種長效GLP?1化合物。本發明所述長效GLP?1化合物，用于制備治療疾病的藥物組合物，所述藥物組合物在制備治療下述至少一種疾病的藥物中的用途，所述疾病包括II型糖尿病、糖耐量受損、I型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征、血脂異常、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、心血管疾病、中風、炎性腸道綜合征和/或消化不良或胃潰瘍、肝纖維化疾病和肺纖維化疾病。

技術領域

本發明涉及一種長效GLP-1化合物及其用途，該化合物是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)衍生物。

背景技術

糖尿病已成為繼心腦血管疾病和腫瘤后排名第三的非傳染性疾病，世界衛生組織(WHO)預測：2030年全世界糖尿病患者將超過3.6億，其中90％以上為II型糖尿病。GLP-1是一種由腸道L細胞分泌的促胰素，具有促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素的釋放、刺激胰島B細胞增殖、誘導胰島B細胞再生、阻止胰島B細胞凋亡、改善胰島素敏感性和增加葡萄糖的利用等作用，在II型糖尿病的發生、發展中起著重要作用。II型糖尿病患者，其“腸促胰島效應”受損，主要表現為進餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減少，但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損，因此GLP-1可以作為II型糖尿病治療的一個重要靶點，同時GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性，其降糖特性是在其臨床應用安全性的基礎與保障，從而免除了人們對現有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴重低血糖的擔心，在糖尿病治療領域中具有廣闊的應用前景。

但GLP-1應用于臨床也面臨著巨大問題，人體自身產生的GLP-1很不穩定，極易被體內的二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，其血漿半衰期僅為1～2min，即必須持續靜脈滴注或持續皮下注射才能產生療效，這大大限制了GLP-1的臨床應用。

許多II型糖尿病患者不愿意每天注射給藥，所以開發能夠長效GLP-1化合物具有更大的前景。

發明內容

本發明提供了一種長效GLP-1化合物及其用途，該化合物是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)衍生物。

為實現上述目的，本發明首先提供了一種結構I所示的化合物，該化合物所成的可藥用的鹽、溶劑化物、螯合物或非共價復合物，基于該化合物基礎上的藥物前體，或上述形式的任意混合物。

結構I中的R₁為分子量為5000～40000的MeOPEG；

結構I中的R₂為H，或為Bzl，或為p-tBuBzl；

結構I中的R₃為H，或為甲基，或為甲氧基甲基，或為乙基，或為甲氧基乙基，或為異丙基，或為甲氧基異丙基，或為叔丁基；

結構I中的R₄為HO₂C(CH₂)_n1CO-(γGlu)_n2-(PEG_n3(CH2)_n4CO)_n5-

其中：n1為10至20的整數；

n2為1至5的整數；

n3為1至30的整數；

n4為1至5的整數；

n5為1至5的整數。

結構I中的R₅為NH₂，或為OH

本發明還提供了包括根據本發明化合物的藥物組合物，以及提供了本發明化合物的藥物組合物用于制備治療疾病的藥物用途。