[發明專利]氘代的嘧啶衍生物及其用途

有效

• 申請號: 202010317683.9
• 申請日: 2020-04-21
• 公開（公告）號: CN111362924B
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 范文華;范為正;唐春雷
• 申請（專利權）人: 南京雷正醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D401/14;A61K31/506;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發明公開了氘代的嘧啶衍生物及其用途，屬于醫藥領域。本發明氘代嘧啶衍生物及其藥學上可接受的鹽具有較好的選擇性抑制突變形態的表皮生長因子受體EGFR活性，對EGFR激活型突變和T790M耐藥型突變等的抑制活性高于野生型EGFR的抑制劑，且毒副作用更低，半衰期更長，可以克服耐藥性問題及毒副作用問題，為當前抗腫瘤領域用藥提供一種更優異的方式，具有良好的開發前景。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及氘代的嘧啶衍生物及其用途。

背景技術

表皮生長因子受體(EGFR)是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一種，當其與生長因子配體(例如表皮生長因子(EGF))結合時，受體可以與附加的EGFR分子發生同源二聚，或者與另一家族成員(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或者erbB4(HER4))發生異源二聚，erbB受體的同源二聚和/或異源二聚導致細胞內關鍵酪氨酸殘基的磷酸化，并且導致對參與細胞增殖和生存的許多細胞內信號傳導通路的刺激。erbB家族信號傳導的失調，促進增殖、侵入、轉移、血管生成和腫瘤細胞的生存，并且在肺癌、頭頸部癌、結腸癌、乳腺癌等人類癌癥密切相關。

因此，erbB家族是抗癌藥物開發的理想靶標。特異性蛋白酪氨酸激酶抑制劑作為潛在的抗癌藥物備受關注。2004年有報道(Science[2004]第304期，1497-1500以及NewEngland Journal of Medicine[2004]第350期，2129-2139)基于該靶點藥物的情況。目前上市的EGFR可逆性抑制劑的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，抑制EGFR野生型和激活突變型(例如19號外顯子缺失激活突變、或L858R激活突變)，其結構如下，分別用于非小細胞肺癌和乳腺癌的治療。臨床研究證明吉非替尼、厄洛替尼對EGFR發生外顯子確實或L858R點突變的非小細胞肺癌患者有良好的治療作用，然而，他們局限在于患者在接收治療后產生耐藥，使得此類抑制劑在臨床上的進一步應用受到限制。研究表明，50％的吉非替尼、厄洛替尼治療后耐藥性產生與EGFR發生第二次突變(T790M)相關(PlosMedicine[2005]，2:1-11)，可逆抑制劑失去療效。

T790M位于EGFR與ATP結合口袋的入口，其邊鏈的大小直接影響EGFR和ATP的結合能力。T790M突變在空間上阻礙EGFR抑制劑與ATP結合位點的作用，增加EGFR對ATP的親和力，使細胞對EGFR抑制劑產生耐藥。

與可逆EGFR抑制劑相比，不可逆EGFR抑制劑具有非常突出的有點。不可逆EGFR抑制劑可長時間的抑制EGFR，只收到受體再結合(也稱作為回復)的正常速率的限制。有研究發現，不可逆EGFR抑制劑可通過邁克爾加成(Michael Addition)反應與EGFR上半胱氨酸殘基(Cys797)共價結合，是不可逆EGFR抑制劑與ATP結合位點擴大，從而能在一定程度上克服T790M突變引起的耐藥性(Oncogene[2008]，27:4702-4711)。目前已上市的不可逆EGFR抑制劑有阿法替尼(Afatinib)、來那替尼(Neratinib)，在研的EKB-569(Pelitinib)、PF00299804(Dacomitinib)等，其結構如下。