[發明專利]一種多功能超聲造影劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202010317603.X
• 申請日: 2020-04-21
• 公開（公告）號: CN111450269A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 牛誠誠;汪龍;陳思潔
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅二醫院
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/18;A61K49/12;A61K49/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 長沙朕揚知識產權代理事務所(普通合伙) 43213
• 代理人: 魏龍霞

本發明公開了一種多功能超聲造影劑，為核殼結構，其中，聚(乳酸?羥基乙酸)共聚物為殼，全氟己烷為核，聚(乳酸?羥基乙酸)共聚物中負載有超順磁性氧化鐵和IR780碘化物。本發明還公開了該造影劑的制備方法：(1)將聚(乳酸?羥基乙酸)共聚物、超順磁性氧化鐵、IR780碘化物和全氟己烷溶于有機溶劑中，得到混合液；(2)在步驟(1)后得到的混合液中加入聚乙烯醇溶液，進行超聲乳化，得到乳化液；(3)將步驟(2)后得到的乳化液進行攪拌，經離心后，用水洗滌沉淀，沉淀即為多功能超聲造影劑。本發明的造影劑集近紅外熒光/磁共振/超聲的多模態顯像以及光熱治療于一體的多功能造影劑，實現了在多種影像模式引導下的光熱治療。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，尤其涉及一種多功能超聲造影劑及其制備方法。

背景技術

傳統超聲對人體許多器官成像的作用受到常規彩色和光譜多普勒成像功能的限制。多普勒成像從灌注水平檢測血流信息的能力有限，特別是低速血流。然而，超聲造影模式下，超聲造影劑利用微氣泡產生強烈的非線性諧波回波，增強血液中的多普勒信號，可顯示組織的微循環和組織灌注。目前臨床上廣泛運用的造影劑，是一種直徑為1-8um的血池造影劑。隨著納米醫學不斷發展，納米技術可應用于生物醫學成像、監測、診斷治療，為癌癥的診斷和治療提供潛在的新技術和新方法。其中，治療診斷學就是近幾年發展起來的癌癥診治新方法，它將多模式成像診斷技術和成像引導下的治療有機結合在一起，使得對癌癥的高效和個性化診治成為可能。因此，多功能納米造影劑還能裝載藥物、基因、光熱材料、免疫抑制劑等物質，在超聲或激光的觸發下釋放，從而成為集顯像及治療于一體的多功能造影劑。值得注意的是，腫瘤通常表現為血管滲漏和/或缺損，并且在380-780nm范圍內具有較小的切孔尺寸，但微泡(傳統造影劑)無法從腫瘤脈管系統遷移至細胞靶位，無法發揮精準的診斷與治療效果。

超順磁性氧化鐵(Superparamagnetic iron oxides,SPIO)具有良好的生物相容性、優異的磁學特性、靈敏的磁共振負性增強顯像效應等特點，已被越來越多的研究者重視，將其用于診療一體化的研究中。我們前期的研究也證實了這一點，將裝載了SPIO的納米粒靜脈注射到乳腺癌荷瘤鼠體內，在腫瘤表面施加磁場吸引來實現被動靶向策略，能明顯提高腫瘤組織納米粒的到達量，實現腫瘤部位的近紅外熒光/磁共振/超聲的多模態顯像以及光熱治療，為實現腫瘤部位的精準顯像與治療提供了更多的依據。

癌癥的光熱治療(PTT)是近年來迅速發展的一種新的局部療法。它基于將高度富集的外源性熱療法治療劑引向腫瘤部位的原理，其中，腫瘤部位是在近紅外光的激發下產生高熱的(650-900nm)誘導急性壞死性細胞凋亡和免疫反應，以抑制腫瘤的生長。光誘導的PTT是一種非侵入性的局部腫瘤治療方法，與傳統的化療、放療和手術相比具有強大的優越性。IR780碘化物(簡稱IR780，CAS:207399-07-3)作為近紅外熒光成像染料之一，具有出色的體內近紅外熒光成像性能、優異的PTT效果，一旦被激光輻照，IR780還可以高效地產生高溫，能迅速地殺死細胞。IR780還被證實優先聚集在線粒體中，可以作為線粒體靶向劑進行修飾。線粒體是關鍵的細胞器，在能量產生、ROS生成、氧化還原(redox)狀態調節和凋亡介導的細胞死亡調節中起著至關重要的作用。針對線粒體的納米技術以其優異的治療效果、低毒性、幾乎無副作用和降低多藥耐藥性而受到了關注。此外，先前的報道表明，經修飾以靶向線粒體的納米粒子PS一旦受到輻照可以更有效地引發腫瘤細胞的凋亡。然而，IR780的水溶性差，不能在獲得突出的治療效果的同時實現腫瘤蓄積的劑量，在癌癥PTT的直接應用受到嚴重限制。