[發明專利]一種乳鐵蛋白修飾的廣藿香醇脂質體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010317597.8
• 申請日: 2020-04-21
• 公開（公告）號: CN113546046B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 黃永焯;王冰;趙宇戈
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/42;A61K47/24;A61K31/045;A61P1/00;A61P1/04;A61P29/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 徐琳;嚴彩霞

本發明提供了一種乳鐵蛋白修飾的脂質體，所述脂質體包括以下原料：乳鐵蛋白、蛋黃卵磷脂、膽固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?N?羥基丁二酰亞胺?聚乙二醇2000和廣藿香醇；其中，蛋黃卵磷脂、膽固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?N?羥基丁二酰亞胺?聚乙二醇2000的比例為(29～32):(5～7):(5～7):(0.5～1.5)(w/w)；其中，所述廣藿香醇包裹在脂質體中；其中，所述乳鐵蛋白所含的氨基通過與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?N?羥基丁二酰亞胺?聚乙二醇2000中的N?羥基丁二酰亞胺反應，從而連接在脂質體表面。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種乳鐵蛋白修飾的廣藿香醇脂質體及其制備方法和在炎癥性腸病中的應用。

背景技術

炎癥性腸病是一種慢性復發的特發性胃腸道炎癥，可導致胃腸結構和功能的長期、甚至是不可逆的損害，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎兩種表現形式。克羅恩病常見于小腸末端和結腸起始段，可能以不同的類型累及消化道的任何部位；潰瘍性結腸炎起始于直腸，可向上延伸至整個結腸。炎癥性腸病的病因及發病機制尚不清楚，可能與基因易感、腸道微生物穩態失衡、腸黏膜屏障功能受損、腸道固有性和獲得性免疫調節紊亂及外界環境因素刺激等有關。炎癥性腸病治療一線用藥為氨基水楊酸、糖皮質激素及免疫抑制劑，遠期治療效果差、長期服用副作用大，臨床亟需安全有效、適合長期或終身服用的炎癥性腸病治療新藥。

廣藿香醇(又名“百秋李醇”)是中藥廣藿香含有的一種三環倍半萜化合物，具有祛濕、消暑、止吐等功效。廣藿香醇的其他醫用價值包括神經保護性、抗流感病毒以及抑制微生物特性。更重要的是，廣藿香醇具有治療炎癥的作用，能夠有效抑制炎癥因子，在各種炎癥動物模型中均具有良好的效果。

對于腸道炎癥疾病，藥物需要到達炎癥部位才能更好的發揮藥效，而藥物向炎癥部位的遞送面臨著一系列難題。首先，大多數難溶性藥物在體內的藥物吸收差，生物利用度低，因此難以發揮療效。其次，藥物在生物體內會受到不同屏障和環境因素的影響，例如，在口服給藥時，需要克服腸粘膜屏障，胃(pH值1.3-1.8)到結腸(pH值6-8)中pH的變化，以及各種酶、消化的食物和微生物的影響。因此尋找一種較好的給藥方式和藥物載體以解決炎癥部位遞藥的問題。

脂質體作為一種納米級別的遞藥系統，能夠顯著增強藥物的溶解度，并極大地延長藥物在體內的循環時間，減緩藥物的釋放速率，使藥物長期維持在有效的治療劑量。納米載體體積小，可通過滲透滯留增強效應在發炎和受損的組織上積累，從而更有效地靶向病變組織。當結腸發生炎癥時，炎癥部位大量聚集的免疫細胞也會增加對納米顆粒的攝取，提高受損組織的藥物濃度。除了被動靶向炎癥組織外，還可以在脂質體表面修飾特異性配體，通過表面功能化使其具有主動靶向特定生物分子的潛力。由于巨噬細胞在炎癥中具有重要作用，因此可以作為一個治療的靶點，將修飾后的脂質體直接靶向巨噬細胞，以進一步治療結腸炎。

乳鐵蛋白可以與M1型巨噬細胞表面高表達的低密度脂蛋白受體相關蛋白1的特異性結合，輔助脂質體靶向M1型巨噬細胞，調控巨噬細胞內的炎癥信號通路。

因此，主動靶向結腸炎癥部位巨噬細胞在結腸炎的治療中具有極為廣闊的應用前景。

發明內容

為了增強藥物的結腸炎靶向性，本發明創新性地將乳鐵蛋白作為靶向配體修飾到載廣藿香醇脂質體表面，借助M1型巨噬細胞表面高表達的低密度脂蛋白受體相關蛋白1與乳鐵蛋白的特異性結合作用，進一步提高藥物對結腸炎的治療作用。

本發明的一個目的是提供一種乳鐵蛋白修飾的脂質體。

本發明的另一個目的是提供一種乳鐵蛋白修飾的脂質體的制備方法。

本發明的再一個目的是提供上述乳鐵蛋白修飾的脂質體的用途。

根據一個方面，本發明提供了一種乳鐵蛋白修飾的脂質體，所述脂質體包括以下原料：