[發明專利]治療腦部病癥或鑒定與其相關的生物標記的方法

在審

• 申請號: 202010314939.0
• 申請日: 2014-12-15
• 公開（公告）號: CN111920412A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: J·莫斯卡爾
• 申請（專利權）人: 西北大學
• 主分類號: A61B5/055
• 分類號: A61B5/055;A61K38/07;A61K49/06;A61P25/02;A61P25/08;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/00;A61P21/02;A61P25/14;A61P25/34;A61P27/06;A61P25/28;A61P25/3
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 孫占華;張廣育

本發明涉及關于學習、記憶和認知的神經生物學領域。具體而言，提供了鑒定與神經激活、學習或記憶有關的生物標記的方法，其包括：向受試者施用GLYX?13，成像以建立可測量活性，分析該活性以及將生物標記鑒定為該活性的結果。還提供了治療認知障礙的方法。還提供了GLYX?13用于制備治療認知障礙的藥物的用途。

本申請為分案申請，其原申請的申請日為2014年12月15日，申請號為201480068036.1，名稱為“治療腦部病癥或鑒定與其相關的生物標記的方法”。

相關申請的交叉引用

本申請要求在2013年12月13日提交的第61/915,835號美國臨時申請的權益，該申請通過引用整體并入本文中。

發明背景

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體(NMDAR)已經牽涉神經變性疾病，包括與中風有關的腦細胞死亡、驚厥性病癥以及學習和記憶。NMDAR還在調節中樞神經系統中的正常突觸傳遞、突觸可塑性和興奮性毒性方面起核心作用。NMDAR進一步涉及長時程增強作用(LTP)。

NMDAR由NMDA、谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)的結合激活。它被D-2-氨基-5-膦酸基戊酸(D-AP5；D-APV)競爭性拮抗，且被苯環己哌啶(PCP)和MK-801非競爭性拮抗。最有趣的是，NMDAR被甘氨酸(Gly)共激活(Kozikowski等，1990，Journal of MedicinalChemistry 33：1561-1571)。甘氨酸的結合發生在NMDAR復合物上的變構調節位點處，且這增加通道開放的持續時間和NMDAR通道的開放頻率。

調節NMDA的小分子激動劑和拮抗劑化合物已被開發來用于潛在的治療用途。例如，最近的人臨床研究已將NMDAR鑒定為用于治療抑郁癥的高度受關注的新型靶標。利用已知的NMDAR拮抗劑CPC-101，606和氯胺酮(ketamine)進行的這些研究在患有難治性抑郁癥的患者中已顯示顯著減少的漢密爾頓抑郁評分(Hamilton Depression Rating Score)。雖然療效顯著，但使用這些NDMAR拮抗劑的副作用是嚴重的。這些化合物還可能具有用于學習或用于治療認知障礙的效用。

然而，仍然需要理解這些化合物是如何起作用的和/或鑒定需要這種治療的患者群體。

最近，已經報道了NMDAR的改進的部分激動劑，稱為GLYX-13。GLYX-13表現出益智、神經保護和鎮痛活性，并在體內增強學習、記憶和認知。GLYX-13也已被證明表現出速效、穩定和持續的抗抑郁活性并且沒有與靶向NMDA受體的其它藥物和機制相關的擬精神病副作用。

發明概要

在一個方面，本公開部分涉及在有需要的患者中治療認知障礙或增強認知功能和/或學習的方法，其包括：產生作為患者中的腦活動的量度的MRI信號；將該信號鑒定為患者的正常或異常腦狀態；以及基于該信號鑒定向患者施用有效量的NMDAR部分激動劑例如GLYX-13。一些實施方案可以包括以下特征中的一個或多個，其可以進一步與本文所公開的一個或多個其它特征相結合。產生MRI信號可以包括使用功能性磁共振成像，例如，功能性磁共振成像可以包括血氧水平依賴性對比成像。腦活動可以是神經激活，例如，在大腦的學習和/或記憶相關區域中的神經激活。