[發(fā)明專利]白藜蘆醇-替莫唑胺共晶及其制備方法和應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010314528.1
• 申請日: 2020-04-20
• 公開（公告）號: CN111423444A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設計）人: 陳清;林寧;馬曉琴;劉水麗
• 申請（專利權）人: 廣西中醫(yī)藥大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C39/215;C07C37/84
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明的目的是提供一種白藜蘆醇?替莫唑胺共晶，能夠改善藥物的溶解度、提高穩(wěn)定性、改善生物利用度，還將提供該白藜蘆醇?替莫唑胺共晶的制備方法和應用。本發(fā)明是一種白藜蘆醇?替莫唑胺共晶，以白藜蘆醇作為活性藥物成分，與另外一種藥物替莫唑胺，通過氫鍵弱作用結合形成白藜蘆醇?替莫唑胺藥?藥共晶，結晶于單斜晶系，空間群P2₁/c，軸長軸角α＝90.00°，β＝95.9755(1)°，γ＝90.00°，

技術領域

本發(fā)明屬于藥物共晶領域，具體涉及一種白藜蘆醇-替莫唑胺藥物共晶。

背景技術

白藜蘆醇(Resveratrol)，化學名為：3，5，4′-三羥基二苯乙烯，其化學結構式如下：

白藜蘆醇是一種天然的非黃酮類多酚化合物，主要來源于葡萄、花生、桑葚等，是腫瘤的化學預防劑，也是降低血小板聚集，預防和治療動脈粥樣硬化、心腦血管疾病的化學預防劑，但由于其水溶性低、穩(wěn)定性差，生物利用度低，在光、熱和氧化劑條件下不穩(wěn)定，易被氧化降解，在一定程度上限制了其應用。因此，改善白藜蘆醇的溶解性等性質進而改善生物利用度成為一個亟待解決的問題替莫唑胺(Temozolomide)，化學結構式如下：

替莫唑胺(Temozolomide)是一種小分子、具有脂溶性的烷化劑，單藥治療腦膠質瘤具有一定的作用。在生理pH條件下，能自發(fā)快速的轉換為活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺(MTIC)，之后水解為甲基肼和5-氨基咪-4-酰胺(AIC)，可作用于各個分裂時期的腫瘤細胞，將腫瘤細胞DNA進行烷基化修飾，從而產(chǎn)生細胞毒作用。雖然替莫唑胺對惡性膠質瘤有效，但它只能延長幾個月的生存期。因其口服后迅速消除，半衰期短，它可能會限制替莫唑胺在手術部位的停留時間，從而影響治療效果。另外，替莫唑胺還存在穩(wěn)定性的問題，在存儲過程中其顏色由白色變?yōu)榈厣?粉紅色，說明替莫唑胺向AIC降解，使前藥的藥效降低。因此，提高替莫唑胺在臨床上應用的安全性和有效性，改善其穩(wěn)定性，改善生物利用度成為現(xiàn)階段待解決的問題。

近年來，藥物共晶在修飾藥物活性成分理化性質方面的應用備受關注，藥物共晶是活性藥物成分(API)與共晶形成物(CCF)通過非共價相互作用形成的新的結晶形式。共晶試劑的引入，可以改善藥物本身的結晶性能及物化性質。因此，共晶成為藥物固體試劑的一個新選擇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種白藜蘆醇-替莫唑胺藥物共晶，與傳統(tǒng)白藜蘆醇、替莫唑胺等類藥物相比能夠改善藥物的溶解度、提高穩(wěn)定性、改善生物利用度。本發(fā)明還將提供該白藜蘆醇-替莫唑胺藥物共晶的制備方法，以期在改善藥物生物利用度中的應用。

本發(fā)明上述目的通過以下技術方案實現(xiàn)：

一種白藜蘆醇-替莫唑胺共品，以白藜蘆醇作為活性藥物成分，與另外一種藥物替莫唑胺，通過氫鍵弱作用結合形成白藜蘆醇-替莫唑胺藥-藥共晶，結晶于單斜晶系，空間群P2₁/c，軸長軸角α＝90.00°，β＝95.9755(1)°，γ＝90.00°，具體有以下化學結構式：

該共晶粉末的X射線衍射圖譜在2θ為7.16°，12.42°，14.05°，15.35°，15.64°，15.97°，20.01°，22.62°，25.94°，27.19°處具有特征峰。

DSC分析表明，該共晶在187℃有一吸熱峰，與白藜蘆醇和替莫唑胺相比有所降低。

一種白藜蘆醇-替莫唑胺共晶制備方法，包括以下步驟：

(1)將白藜蘆醇和替莫唑胺按一定摩爾比加入有機溶劑中，在室溫下攪拌24小時，過濾，干燥，得到白藜蘆醇-替莫唑共晶粉末；

(2)將過濾得到的濾液轉移至燒杯中，靜置揮發(fā)，析出橙色晶體。