[發明專利]一種氮雜*并吲唑類衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202010312975.3
• 申請日: 2020-04-20
• 公開（公告）號: CN111825702A
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 謝德建;黃金昆;岳春超;張偉;陳方;李瀟霞
• 申請（專利權）人: 成都科嶺源醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/55;A61K45/06;A61P25/22;A61P25/00;A61P25/30;A61P25/04;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/14;A61P25/28;A61P21/00;A61P17/10;A61P9/0
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明涉及一種氮雜并吲唑類衍生物及其制備方法和用途。具體提供了式Ⅰ所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其前藥、其溶劑合物或其水合物。本發明提供的化合物能夠用作5?HT3受體調節劑。實驗證明，本發明制備的化合物對5?HT3受體具有很強的親和力，作為5?HT3受體的調節劑具有很高的活性，可以用來制備治療腸易激綜合征、惡心、嘔吐、腸胃炎、胃功能紊亂、腹瀉、疼痛、類癌綜合征以及藥物成癮等疾病的藥物，應用前景廣闊。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種氮雜并吲唑類衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

5-羥色胺3型(又稱血清素3型，5-HT₃)受體是血清素系統的一部分。已知5-HT₃受體在涉及嘔吐反射、疼痛處理、認知和焦慮控制的中樞神經系統中表達，并且在以下疾病的發病機制中起到調節作用：惡心、嘔吐、偏頭痛、藥物成癮以及神經變性病癥和精神病癥。此外，5-HT₃受體還在胃腸道中表達，可對胃腸道病癥(如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性腸綜合征)起到調節作用。

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種持續或間歇發作的功能性胃腸道疾病，臨床表現為腹痛、腹脹、排便習慣和(或)大便性狀改變、缺乏胃腸道結構和生化異常。IBS是臨床最常見的胃腸道疾病之一，患者以中青年人為主，發病年齡多見于20～50歲，女性較男性多見，有家族聚集傾向，常與其他胃腸道功能紊亂性疾病如功能性消化不良并存伴發。按照大便的性狀將IBS分為腹瀉型、便秘型、混合型和不定型四種臨床類型，其中以腹瀉為主型多見。

類癌(carcinoid)是一種罕見的、生長緩慢的、能產生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤，是胃腸道最常見的內分泌腫瘤，現已歸屬于神經內分泌腫瘤(neuroendocrineneoplasms，NENs)。類癌綜合征主要采用生長抑素類似物(SSAs)控制癥狀。但是對于單獨接受SSAs療法無法充分控制病情的類癌綜合征腹瀉(CSD)成人患者，靶向類癌腫瘤細胞內的色氨酸羥化酶(TPH)，抑制血清素(serotonin)的過量生產，能降低類癌綜合征腹瀉的頻率，顯著改變癥狀。

由化學療法引起的惡心和嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)，平均發生率高達90％。其可能使患者抵抗力越來越差，延緩病情的改善，對病人造成負面的結果。

術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是患者手術后最常見癥狀，受手術類型、手術持續的時間、麻醉藥物和方法及術前焦慮等多種因素的影響，絕大多數患者在術后24小時會發生PONV，嘔吐前會出現明顯惡心癥狀。術后惡心嘔吐也是常見的術后并發癥，據報道它的平均發生率為20％～30％，在高風險病人中甚至達70％。惡心嘔吐除了帶給患者嚴重的不適，也可能引起醫療方面的并發癥，如傷口裂開、出血、吸人性肺炎、水電解質紊亂等。所以對PONV的防治方法日益受到人們的重視。

研究顯示，調節5-HT₃受體對IBS、CSD、CINV和PONV均有治療效果。目前被批準用于治療IBS的調節5羥色胺3受體活性的藥物為5-HT₃受體拮抗劑，它是一種對5羥色胺3受體活性完全拮抗的藥物，但是目前已經研究出來的藥物還不能完全滿足臨床的需求。因此，制備出更多能夠滿足臨床需求的、更有效、更安全的5-HT3受體調節劑是治療包括IBS、CSD、CINV和PONV在內的多種疾病的關鍵。

發明內容

本發明的目的在于提供一種更有效、更安全的5-HT3受體調節劑。

本發明提供了式Ⅰ所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體、其前藥、其溶劑合物或其水合物：