[發明專利]用于治療新型冠狀病毒肺炎繼發細菌感染性疾病的截短側耳素類化合物

在審

• 申請號: 202010312911.3
• 申請日: 2020-04-20
• 公開（公告）號: CN111662220A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 袁莉莉;李少春
• 申請（專利權）人: 常州安蒂衛生物科技有限公司
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;A61P31/06;A61P11/00;A61P29/00;A61P31/00;A61P27/02;A61P17/00;A61P11/08;A61P31/14;A61P13/02;A61P15/00;A61P15/02;A61K31/22;A61K45/
• 代理公司: 北京君有知識產權代理事務所(普通合伙) 11630
• 代理人: 夏娟娟

本發明涉及新型截短側耳素類化合物、它們的藥物組合物及使用方法。此外，本發明還涉及用于治療細菌感染的治療方法，包括耐藥性微生物造成的感染，包括多重耐藥性微生物。本發明特別涉及用于治療新型冠狀病毒(COVID?19或SARS?Cov?2)肺炎繼發細菌感染性疾病的方法和化合物及其藥用組合物，為打贏新冠肺炎疫情防控阻擊戰提供科技支撐。

技術領域

本發明涉及新型截短側耳素類化合物、它們的藥物組合物及使用方法。此外，本發明還涉 及用于治療細菌感染的治療方法，包括耐藥性微生物造成的感染，包括多重耐藥性微生物。本 發明特別涉及用于治療新型冠狀病毒(COVID-19或SARS-Cov-2)肺炎繼發細菌感染性疾病 的方法和化合物及其藥用組合物，為打贏疫情防控阻擊戰提供科技支撐。

技術背景

新型冠狀病毒肺炎通常會繼發細菌感染，最為密切的細菌包括肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌 以及肺炎支原體、衣原體和卡他莫拉菌。肺炎臨床應用較多的藥物有莫西沙星、阿奇霉素、頭 孢曲松、頭孢呋辛，但是隨著抗生素的濫用，耐藥菌不斷出現，臨床急需新型抗生素。根據新 型冠狀病毒肺診療原則，繼發細菌感染用的較多的莫西沙星、阿奇霉素，雖然在用，但效果仍 需要進一步的確認，現有的全球抗生素的開發遠遠滿足不了，臨床抗感染藥物的需求。

截短側耳素(pleuromutilin)，即下式的化合物，

為自然界存在的抗生素，如由擔子菌綱截短側耳(Basidomycetes Pleurotusmutilus)和帕氏側 耳(P.passeckerianus)產生，參見The Merck lndex，第13版，第7617條。已經開發出了許多其 它的截短側耳素類作為抗微生物劑，它們具有截短側耳素的主環結構并且在側鏈伯醇羥基上被 取代。由于它們明顯的抗微生物活性，因此己發現一系列截短側耳素衍生物，如WO 2008/113089中所公開的氨基-羥基-取代的環己基硫烷基乙酰基姆體林，抗菌活性較好。 WO2008/113089中公開的14-O-{[(4-氨基-2-羥基-環己基)硫烷基]乙酰基)-姆體林類化合物，表 現出較好應用前景，它們對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體具有較好的抑制活性，這些細菌與 呼吸道和皮膚及皮膚結構感染相關的病原菌有關。

這些公開的截短側耳素類衍生物，均是在側鏈羥基上簡單替換，沒有在主結構母環上做修 飾。所以現有公開的側鏈修飾的截短側耳素類衍生物抗革蘭氏陰性菌活性不強、體內穩定性比 較差、口服吸收利用度不高、且還具有腹瀉的副作用、甚至具有心臟毒性。

本發明提供了新型截短側耳素類衍生物。它們具有抗革蘭氏陰性菌活性強、體內穩定性高、 口服吸收利用度好、肺靶向性好、心臟毒性低，無腹瀉副作用的優勢。尤其為新型冠狀病毒肺 炎繼發細菌感染治療用藥提供新的選擇。

發明詳述

I、化合物

簡單的說，本發明涉及新型截短側耳素衍生物。本發明化合物具有以下結構式(I)、式(II) 或為其立體異構體、前藥、活性代謝物或藥物可接受的鹽、溶劑化物或結晶形式：

一方面，本發明涉及的式(I)化合物，

其中，

n為0～4的整數；

Q為-CH₂-,

R¹為羥基，氫或氘；

R²為羥基，氫，氘，鹵素；

R^2‘為羥基，氫，氘，鹵素；

R³為羥基，氫，氘，鹵素；