[發明專利]緩釋微球藥物遞送系統及其制備方法

有效

• 申請號: 202010312219.0
• 申請日: 2020-04-20
• 公開（公告）號: CN111481513B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 章雪晴
• 申請（專利權）人: 蕪湖榮燦醫藥材料科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/445;A61K47/32;A61K9/19;A61P29/00;A61P19/02;A61P37/02;A61P25/02;A61P35/00;A61P19/06;A61P31/22;A61P17/02;A61P3/10;A61P19/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉

本發明提供了可注射可儲存的藥物緩釋微球的制備方法，用該方法制備的藥物緩釋微球，以及其用于制備防止、治療或減輕疼痛或炎癥的藥物的用途。

本發明涉及緩釋藥物遞送系統領域，特別是基于聚合物的緩釋制劑及其制備方法。

技術背景

微球(Microparticle或Microsphere)技術是近年來發展起來的新型藥物制劑，具有極高的臨床轉化和應用價值，通常以可生物降解的聚合物材料作為儲庫，可以增強藥物的水溶性、有效維持藥物的穩定性、改良藥代動力學和生物利用度、并使藥物以可控的速率長期在體內釋放。FDA批準的醫用高分子材料聚乳酸PLA及其與乙醇酸的共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)具有優異的安全性和生物相容性，提供可調節的降解動力學從而控制藥物釋放，是理想的微球載體材料，已廣泛應用于各類微球制劑。例如，同時含有羅哌卡因和地塞米松的PLGA微球，粒徑約為20～140μm，對大鼠進行局麻注射可達到4-5天的神經阻斷持續時間，大大降低了給藥頻率¹。以不同分子量的聚乳酸PLA(90 000～120 000g/mol)為材料,制備所得的利多卡因微球,粒徑集中在250nm、370nm、800nm，載藥量可達到6.5％～32.8％(w/w)²。大粒徑、高載藥量的微球體外釋藥時間達10小時。使用PLGA微球包載羅哌卡因或羅哌卡因游離堿溶液，獲得的微球尺寸為5～30μm，可體外釋放麻醉藥物長達7天。然而，由于PLGA和PLA在水相中的相容性較差，包括在內的多數PLGA微球制劑被制成了溶液劑，這對藥物自身的穩定性和藥物在微球中的穩定包載產生了不利影響，也不利于產品的長期保存，導致藥物釋放初期明顯的突釋現象以及微球儲存過程中的藥物滲漏問題。

載入多層脂質體膜中的親脂性布比卡因游離堿和質子梯度負載的大單層脂質體也顯示持續6至11小時的神經阻斷效率³。多囊脂質體(MVL)也被開發出來用以制備封載羅哌卡因的緩釋制劑，例如，羅哌卡因脂質體注射用懸浮液Exparel，粒徑在24～31μm，單劑量注射可達到72小時的止痛時間。此類多囊脂質體制劑被制成了懸浮液，包載在內的藥物可能隨儲存時間而發生滲漏，不利于產品的長期保存。

而且，目前多數基于高分子和脂質體的上市微球制劑的粒徑在20-60μm范圍內，此粒徑分布下的微球極易發生沉降，在用于注射途徑給藥時會對患者造成較大的痛苦，在一些情況下甚至需要通過手術才能完成給藥。且大尺寸的微球粒徑往往分布在幾微米至數十微米范圍內不等，均一性較差，且現有的這些大尺寸的微球在水溶液中重懸性不好，易結塊聚集，存在堵塞針頭的風險。

因此，目前本領域仍然存在對可注射和儲藏穩定的緩釋微球制劑的需要。

發明內容

根據以上的需求，本發明的一個方面是提供一種可注射可儲存的藥物緩釋微球的制備方法，其包括步驟：

1)配制有機穩定劑水溶液的水相W；

2)將水溶性藥物溶于水相W獲得藥物溶液S；

3)將生物可降解高分子材料溶于有機溶劑中，獲得油相O；

4)混合藥物溶液S和油相O，乳化獲得S/O型初級乳化液；

5)將步驟4)中獲得的初級乳化液S/O注入步驟1配制得到的水相W中，乳化得到S/O/W型二級預乳液；

6)將步驟5)中獲得的S/O/W預乳液勻化，其中可任選地將所述S/O/W預乳液注入步驟1)獲得的水相；

7)可任選揮發有機溶劑，使獲得的乳液形成微球；

8)沉淀微球，可任選洗滌，收集微球并可任選凍干。

在該方面的一個優選實施方式中，優選步驟選自如下任一，或其組合進行：