[發明專利]一組鑒別診斷甲狀腺濾泡性腫瘤良惡性的標志物及其應用

有效

• 申請號: 202010311494.0
• 申請日: 2020-04-20
• 公開（公告）號: CN111424091B
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 梁智勇;張卉;吳煥文;任新瑜;高潔;陸俊良
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11
• 代理公司: 北京慧尚知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 吉海蓮

本發明公開了一組用于鑒別診斷和/或預測甲狀腺濾泡性腫瘤良惡性的甲基化標志物；進一步本發明提供所述甲基化標志物在制備甲狀腺濾泡性腫瘤良惡性的鑒別診斷工具中的應用。本發明利用128甲狀腺濾泡性病變的石蠟組織標本，發現70個甲狀腺濾泡性腫瘤相關甲基化標志物，在判斷甲狀腺濾泡性腫瘤良惡性判斷時敏感性及特異性非常高(特異性100％，敏感性為92.3％，準確度為96.2％，AUC值為0.994)；同時該70個標志物可以預測交界性甲狀腺濾泡性腫瘤的良惡性，指導臨床大夫做出正確地診治策略，避免過度診療。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及一組鑒別診斷甲狀腺濾泡性腫瘤良惡性的標志物及其應用。

背景技術

甲狀腺癌(TC)是最常見的內分泌惡性腫瘤，占95％以上的病例。甲狀腺癌主要包括四種病理類型(分別為甲狀腺乳頭狀癌，甲狀腺濾泡癌，髓樣癌和甲狀腺間變性癌)。甲狀腺濾泡癌(FTC)約占所有TC的15％，屬于甲狀腺癌的少見類型。FTC通常見于年齡較大的患者，并且比甲狀腺乳頭狀癌(PTC)更具侵襲性。FTC的病理診斷取決于典型的包膜和/或血管浸潤，同時腫瘤細胞缺乏乳頭狀癌細胞核的特點。

甲狀腺腺瘤(FTA)是最常見的良性甲狀腺濾泡性病變，是指一類具有濾泡分化、包膜完整、無包膜和脈管浸潤的良性腫瘤。FTA和FTC無法從細胞學的角度進行鑒別，鑒別二者需要從手術切除的石蠟標本中尋找有無包膜和/或血管浸潤。惡性潛能未定的甲狀腺腫瘤(TT-UMP)，是一組有包膜的交界性甲狀腺濾泡性病變，出現了不確定的或者可疑的包膜和/或血管浸潤，且無法達到診斷惡性的標準；TT-UMP包括惡性潛能未定的濾泡性腫瘤(FT-UMP)及甲狀腺惡性潛能未定的高分化腫瘤(WT-UMP)。

由于FTA、FTC及TT-UMP的治療策略不同，所以正確的病理診斷非常重要，但是日常病理診斷工作中，單純通過形態學準確地區分三者，有時非常困難，難以做出精準的診斷。而且目前對于TT-UMP的良惡性仍然缺乏認識，若能有效地判斷出該組疾病的良惡性，可以更好地指導臨床大夫做出診療策略。

很多研究試圖通過免疫組化、基因突變或者甲基化的方法尋找鑒別三者的指標。但目前已有指標主要是針對甲狀腺乳頭狀癌，針對其他濾泡性腫瘤的生物學指標非常有限，且缺乏應用大樣本量的實驗研究。此外，現有良惡性判斷指標的敏感性及特異性不高；而且已有指標無法預測交界性腫瘤的良惡性。

因此，本領域迫切需要尋找可輔助甲狀腺濾泡性病變病理診斷的甲基化標志物，同時可用于預測交界性病變的良惡性。

發明內容

本發明目的在于提供一組與甲狀腺濾泡性腫瘤良惡性相關的甲基化標志物及其在制備鑒別診斷及預測甲狀腺腫瘤良惡性的工具中的應用。

本發明的上述目的通過如下技術方案實現：

本發明通過亞硫酸氫鹽測序技術(RRBS)對128例(包括46例FTA,36例TT-UMP及46例FTC)甲狀腺濾泡性腫瘤的石蠟標本進行甲基化檢測。首先，發明人在訓練集(由33例FTA及33例FTC組成)中找出70個甲狀腺濾泡性腫瘤相關甲基化標志物，之后通過該70個指標構建惡性甲狀腺癌潛能的評估模型，并在測試集(13例FTA及13例FTC組成)中對基于70個標志物構建的惡性甲狀腺癌潛能的評估模型進行驗證。進一步，發明人利用基于70個標志物構建的評估模型，用于預測交界性甲狀腺濾泡性腫瘤的良惡性。