[發(fā)明專利]一種利用微通道反應(yīng)技術(shù)合成瑞德西韋的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010308090.6
• 申請(qǐng)日: 2020-04-17
• 公開（公告）號(hào): CN111848679A
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭旭春;蔣懷志;張一平;付晨晨;吳怡華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東科巢生物制藥有限公司;杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;B01J19/00
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33254
• 代理人: 張驍敏

本發(fā)明公開了一種合成瑞德西韋的方法，特別是一種利用連續(xù)進(jìn)樣微通道反應(yīng)生產(chǎn)技術(shù)合成瑞德西韋的方法，包括：將化合物1在格氏試劑作用下形成醇鎂中間體，再和化合物2進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體化合物3；中間體3在酸作用下脫保護(hù)并利用堿中和得到瑞德西韋產(chǎn)品；本發(fā)明利用微通道反應(yīng)技術(shù)極大地提高了反應(yīng)選擇性和反應(yīng)收率，并顯著降低反應(yīng)能耗，極大地降低了工藝成本。該路線操作簡單，不僅總收率較高，得到的產(chǎn)品純度也較高，適合放大生產(chǎn)。反應(yīng)式為：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及利用微通道反應(yīng)技術(shù)制備瑞德西韋的方法。

背景技術(shù)

微通道反應(yīng)技術(shù)可以利用連續(xù)流動(dòng)的微管道式反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物快速混合反應(yīng)，具有反應(yīng)迅速、散熱快、反應(yīng)選擇性高等優(yōu)點(diǎn)，近些年被用于一些涉及放熱或易爆的傳統(tǒng)高危合成工藝，如氧化反應(yīng)、硝化反應(yīng)或重氮化反應(yīng)等。另外一些如丁基鋰、叔丁基鋰或格氏試劑參與的超低溫反應(yīng)也可以利用微通道反應(yīng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)常規(guī)低溫或室溫條件下完美快速的進(jìn)行。總體說來，利用微通道反應(yīng)技術(shù)不僅可以提高反應(yīng)收率，降低反應(yīng)危險(xiǎn)性，還能有效降低反應(yīng)能耗和三廢的產(chǎn)生，是一種綠色高效的新型反應(yīng)技術(shù)。

瑞德西韋(Remdesivir，代號(hào)GS-5734)是由吉利德制藥開發(fā)研制的一種含氰基腺苷核苷酸類似物，可通過抑制RNA合成酶抑制多種RNA病毒活性，早期用于埃博拉病毒感染患者的臨床治療效果不佳，研究人員卻發(fā)現(xiàn)Remdesivir具有較高抗冠狀病毒活性，可抑制多種冠狀病毒病毒，2020年新型冠狀病毒肺炎在全球急劇蔓延，重癥病人死亡率很高，瑞德西韋被緊急應(yīng)用于中重癥新型肺炎的臨床治療中，并于3月底獲得美國FDA的孤兒藥認(rèn)證，適應(yīng)癥為新型冠狀病毒肺炎，因此瑞德西韋如何實(shí)現(xiàn)快速量化生產(chǎn)刻不容緩。

瑞德西韋化學(xué)名為：2-乙基丁基((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

Journal of Medicinal Chemistry 2017年60卷1648-1661頁綜述了瑞德西韋的一代合成方法，利用瑞德西韋關(guān)鍵中間體(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈與2-乙基丁基(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯再N-甲基嗎啉和磷酸三甲酯作用下縮合，最后經(jīng)手性制備分離得到瑞德西韋成品。該方法與磷酰酯的縮合反應(yīng)手性選擇差，而且需要制備分離，收率極低，總體來說，該方法總收率過低，不適合工藝放大。

Nature雜志2016年531卷381-385頁報(bào)道了瑞德西韋的改進(jìn)合成方法，利用(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈經(jīng)丙酮叉保護(hù)雙羥基后與2-乙基丁基((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯在二異丙基乙胺和氯化鎂作用下完成對(duì)接反應(yīng)，最后水解得到最終產(chǎn)物瑞德西韋。此路線對(duì)接反應(yīng)選擇性較差，脫保護(hù)反應(yīng)收率也偏低。總體說來，這個(gè)方法總收率較低，效率較低，放大生產(chǎn)路線成本較高，仍需要找到工藝路線簡單、收率較高、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法合成瑞德西韋。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種合成瑞德西韋的方法，特別是一種利用連續(xù)進(jìn)樣微通道反應(yīng)生產(chǎn)技術(shù)合成瑞德西韋的方法，該工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)發(fā)明的目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)方案：

一種瑞德西韋的合成方法，包括如下步驟：

(1)將化合物1在格氏試劑作用下形成醇鎂中間體，再和化合物2進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體化合物3，