[發(fā)明專利]一類靶向降解雄激素受體的雙功能嵌合體雜環(huán)化合物及其用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010301601.1 | 申請日： | 2020-04-16 |
| 公開（公告）號： | CN111825657A | 公開（公告）日： | 2020-10-27 |
| 發(fā)明（設計）人： | 杜武;溫坤;付億巍;呂海斌;何錦云;秦德坤;李宇;段京義;李勇;艾朝武;涂志林;陳元偉;李興海 | 申請（專利權(quán)）人： | 成都海創(chuàng)藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/14 | 分類號： | C07D401/14;C07D471/04;C07D471/10;C07D487/04;C07D487/10;C07D519/00;C07D487/08;C07D417/12;C07D417/14;A61K31/53;A61K31/454;A61K31/4985;A61K31/422 |
| 代理公司： | 成都高遠知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 51222 | 代理人： | 張娟;魏靜 |
| 地址： | 610000 四川省成都市*** | 國省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一類 靶向 降解 激素 受體 功能 嵌合體 雜環(huán)化合物 及其 用途 | ||
1.式(I)所示的化合物、或其同位素化合物、或其光學異構(gòu)體、或其互變異構(gòu)體、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其溶劑合物：
其中，ARB為雄激素受體識別/結(jié)合部分，L為鏈接部分，U為泛素蛋白酶識別/結(jié)合部分；這三個部分通過化學鍵相連接；
其中，上述ARB選自式(I-A)所示的結(jié)構(gòu)：
其中，W1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，所述W1上的取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，CF3，雜環(huán)基，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6烯基或C2-6炔基；
Y1，Y2，Y3，Y4各自獨立地選自一個鍵，O,S,NR1，CR2R3，C＝O，C＝S，SO或SO2；上述R1，R2，R3分別獨立地選自H，C1-6烷基或其鹵代物或氘代物，含0-2個雜原子的3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者R2與R3鏈接起來形成含0-2個雜原子的3-8元環(huán)；
Q選自被0～6個Rq取代的飽和環(huán)烷基、飽和雜環(huán)基、或含0-4個雜原子的芳基或雜芳基，所述Rq各自獨立地選自H，D，OH,鹵素，C1-6烷基或其鹵代物，C1-6烷氧基或其鹵代物，或者2個取代基連接起來構(gòu)成含有0-2個雜原子的3-8元環(huán)；
W2選自一個鍵，或被0～4個R4取代的下述基團：烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、單環(huán)烷基、單雜環(huán)基、芳基、雜芳基、橋環(huán)烷基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)烷基、雜螺環(huán)基、稠環(huán)烷基、雜稠環(huán)基；
上述R4各自獨立地選自H，鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，CF3，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6炔基，C2-6烯基，或R4選自R1c選自O或S；
或，
ARB選自式(I-B)所示的結(jié)構(gòu)：
其中，W1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，所述W1上的取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，CF3，雜環(huán)基，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6烯基或C2-6炔基；
Y1，Y5，Y6各自獨立地選自一個鍵，O,S,NR1，CR2R3，C＝O，C＝S，SO，SO2；上述R1，R2，R3分別獨立地選自H，C1-6烷基或其鹵代物或氘代物，含0-2個雜原子的3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者R2與R3鏈接起來形成含0-2個雜原子的3-8元環(huán)；
Q選自被0～6個Rq取代的飽和環(huán)烷基、飽和雜環(huán)基、或含0-4個雜原子的芳基或雜芳基，所述Rq各自獨立地選自H，D，OH,鹵素，C1-6烷基或其鹵代物，C1-6烷氧基或其鹵代物，或者2個取代基連接起來構(gòu)成含有0-2個雜原子的3-8元環(huán)；
W2選自一個鍵，或被0～3個R4取代的烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、單環(huán)烷基、單雜環(huán)基、芳基、雜芳基、橋環(huán)烷基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)烷基、雜螺環(huán)基、稠環(huán)烷基、雜稠環(huán)基；
其中R4各自獨立地選自H，鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，CF3，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6炔基，C2-6烯基；
或，
ARB選自式(I-C)所示的結(jié)構(gòu)：
其中，W1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，所述W1上的取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，CF3，雜環(huán)基，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6烯基或C2-6炔基；
Y1選自一個鍵，O,S,NR1，CR2R3，C＝O，C＝S，SO，SO2；
Y7選自N，CR2；Y8選自一個鍵，O,S,NR1，CR2R3，C＝O，C＝S，SO，SO2；
Y7和W2相連接，與Y8一起形成4-7元環(huán)，所述環(huán)被0～4個氘、鹵素取代；
上述R1，R2，R3分別獨立地選自H，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，含0-2個雜原子的3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者R2與R3鏈接起來形成含0-2個雜原子的3-8元環(huán)；
Q選自被0～6個Rq取代的飽和環(huán)烷基、飽和雜環(huán)基、或含0-4個雜原子的芳基或雜芳基，所述Rq各自獨立地選自H，D，OH,鹵素，C1-6烷基或其鹵代物，C1-6烷氧基或其鹵代物，或者2個取代基連接起來構(gòu)成含有0-2個雜原子的3-8元環(huán)；
W2選自一個鍵，或被0～3個R4取代的烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、單環(huán)烷基、單雜環(huán)基、芳基、雜芳基、橋環(huán)烷基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)烷基、雜螺環(huán)基、稠環(huán)烷基、雜稠環(huán)基；
其中R4各自獨立地選自H，鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，CF3，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6炔基，C2-6烯基；
或，
ARB選自式(I-D)所示的結(jié)構(gòu)：
其中，W1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，所述W1上的取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，CF3，雜環(huán)基，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6烯基或C2-6炔基；
Y9，Y10，Y11分別獨立地選自CH，O,S；
Y12選自一個鍵，或CO，CO2，O,S,NR1e，NR1eCO，NR1eSO2；所述R1e選自H，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，含0-2個雜原子的3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)基；
Rq各自獨立地選自H，D，OH,鹵素，C1-6烷基或其鹵代物，C1-6烷氧基或其鹵代物，或者2個Rq連接起來構(gòu)成含有0-2個雜原子的3-8元環(huán)；
W2選自一個鍵，或被0～3個R4取代的烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、單環(huán)烷基、單雜環(huán)基、芳基、雜芳基、橋環(huán)烷基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)烷基、雜螺環(huán)基、稠環(huán)烷基、雜稠環(huán)基；R4各自獨立地選自H，鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，CF3，C1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，C3-6環(huán)烷基，C1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6炔基，C2-6烯基。
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