[發明專利]YOD1基因在制備白血病誘導分化治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010293882.0
• 申請日: 2020-04-15
• 公開（公告）號: CN111388675B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 應美丹;何俏軍;楊波;邵雪晶;陳穎倩;曹戟;朱虹
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/16;A61K31/7088;A61P35/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種YOD1基因在制備白血病誘導分化治療藥物中的應用，所述的YOD1基因包括靶向YOD1基因的多肽、靶向YOD1蛋白的小分子抑制劑和靶向YOD1基因的干擾siRNAs。本發明利用siRNA干擾技術，通過降低YOD1的表達可以誘導白血病NB4細胞發生分化。下調YOD1可以有效誘導人白血病細胞的分化，為目前白血病的治療藥物的開發提供了新的方向，一定程度上解決臨床上白血病誘導分化藥物的可用藥物少、機制單一等尷尬局面，為白血病治療開辟了新的研究領域，為制備新的誘導分化白血病藥物，提高白血病患者的療效，改善耐藥及相關預后情況提了可能性。本發明為誘導分化治療白血病提供了新的治療靶點。

技術領域

本發明屬醫藥生物技術領域，具體涉及一種YOD1基因在制備白血病誘導分化治療藥物中的應用。

背景技術

白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病，其特征在于臨床和生物學的異質性和嚴重的分化障礙。經過數十年的研究，研究者對于白血病的病理學以及基因組學上的理解有了一定的進步，并且針對白血病分化障礙的重要特征，科學家們提出了誘導分化療法用于治療白血病。目前，分化療法采用全反式維甲酸在APL亞型白血病上取得了巨大的成功。但是臨床誘導分化療法的應用目前只局限在APL亞型上，且可選擇的藥物品種極少，由于其復發性和難治性，白血病的治療仍然是當今腫瘤治療學中最嚴峻的挑戰之一。因此，尋找AML分化治療的新型潛在靶標和干預手段是目前較為迫切的需求。

YOD1蛋白，也被稱為OTU1或OTUD2，屬于去泛素化酶卵巢腫瘤蛋白酶家族(OvarianTumor Proteases，OTUs)成員，可以催化將泛素分子特異性地從連接有泛素的底物蛋白上水解下來。據報道，YOD1蛋白參與了哺乳動物細胞中未折疊蛋白的錯誤定位引起的內質網相關降解(ERAD)，可通過修整相關底物上的泛素鏈來促進它們穿過VCP/p97孔的作用。而且，YOD1蛋白可以調節受損溶酶體的清除，在細胞自噬中也發揮一定的作用。此外，YOD1蛋白被報道與多種疾病密切相關，包括腫瘤和神經系統疾病等，提示其具有非常重要的生物學功能。YOD1蛋白可以通過調控LATS的E3連接酶ITCH的泛素化水平調控Hippo信號通路，被認為是治療肝癌的潛在靶標。并且YOD1蛋白與宮頸癌、神經退行性疾病、抗病毒免疫應答之間均有相關性報道。這些研究均提示YOD1蛋白對相關蛋白的泛素化水平調控參與到細胞重要的生命活動中，但是目前YOD1基因與白血病細胞分化之間的關系尚沒有文獻報道，有待進一步研究。

發明內容

本發明的目的是提供一種YOD1基因在制備白血病誘導分化治療藥物中的應用。所述的YOD1基因核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示，以及靶向YOD1基因的多肽在制備白血病誘導分化治療藥物中的應用，所述的靶向YOD1基因的多肽序列如SEQ ID NO:2所示；以及靶向YOD1蛋白的小分子抑制劑在制備白血病誘導分化治療藥物中的應用；以及靶向YOD1基因的干擾siRNAs在制備白血病誘導分化藥物中的應用，所述的干擾siRNAs的核苷酸序列分別為：

SEQ ID NO:3：5’GAGTACTGTGACTGGATCAAA 3’(#1)

SEQ ID NO:4：5’CCAGAAGTTCACCTGCATTTA 3’(#2)

SEQ ID NO:5：5’CAAGCGATCCAGACTTCTATA 3’(#3)

SEQ ID NO:6：5’GAGACGCCTCATAGCACAAAT 3’(#4)

SEQ ID NO:7：5’CAGAAAGGATTAACTGGACAA 3’(#5)

SEQ ID NO:8：5’GGAAACATTACATATAATTTA 3’(#6)

SEQ ID NO:9：5’CAGACAACTCTTGCCTCTTTA 3’(#7)

以上所述藥物的制劑形式為液體制劑或固體制劑。